Achondroplasie pédiatrique : premier traitement oral efficace.

L'achondroplasie, dysplasie squelettique la plus fréquente, résulte de variants pathogènes activateurs du gène FGFR3, à l'origine d'une hyperactivation des voies MAPK et STAT1 et d'une altération de l'ossification endochondrale. Jusqu'ici, les seules options pharmacologiques disponibles — le vosoritide (approuvé FDA et EMA) et le navepegritide (FDA) — sont des analogues du peptide natriurétique de type C administrés par voie sous-cutanée et n'agissant que sur la branche MAPK de la cascade FGFR3. L'infigratinib, inhibiteur oral sélectif des tyrosine kinases FGFR1-3, agit en amont en bloquant directement la phosphorylation de FGFR3, avec l'avantage potentiel d'une administration orale chez l'enfant.

114 patients randomisés pendant 52 semaines

PROPEL 3 est un essai multicentrique (27 centres, 10 pays), publié le 28 juin 2026 dans The New England journal of Medicine lien randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené chez des enfants de 3 à 17 ans ayant un diagnostic génétique confirmé d'achondroplasie et un potentiel de croissance suffisant. 114 patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 (75 infigratinib à 0,25 mg/kg/jour ; 39 placebo) pendant 52 semaines. Le critère principal était la variation de la vitesse de croissance annuelle ; les critères secondaires clés portaient sur le score z de taille et le rapport des segments corporels supérieur/inférieur (marqueur des proportions corporelles).

Un gain de + 1,74 cm/an 

L'effet sur le critère principal est net : différence de +1,74 cm/an en faveur de l'infigratinib par rapport au placebo (IC 95 % : 1,31–2,17 ; p < 0,001), avec une vitesse de croissance moyenne de 5,96 cm/an sous traitement contre 4,22 cm/an sous placebo. Le score z de taille s'améliore également de façon significative (différence de +0,32 ; IC 96 % : 0,23–0,41 ; p < 0,001). Concernant les proportions corporelles, la différence globale sur le rapport segments supérieur/inférieur n'atteint pas la significativité (−0,02 ; IC 96 % : −0,06 à 0,01), mais un effet plus marqué est observé chez les enfants de 3 à moins de 8 ans (−0,05), tranche d'âge où les disproportions sont le plus susceptibles d'évoluer. L'effet du traitement est constant dans tous les sous-groupes explorés. Les analyses de sensibilité, incluant une méthode d'imputation conservatrice (« placebo elimination ») pour les données manquantes après arrêt prématuré, confirment la robustesse des résultats. 

Pour comparaison, l'essai pivot du vosoritide (étude 111-301, Savarirayan et al.) avait montré une différence ajustée de 1,57 cm/an en faveur du vosoritide par rapport au placebo (IC 95 % 1,22–1,93 ; p < 0,0001), chez 121 enfants de 5 à 17 ans. Les deux molécules affichent donc des effets de taille similaire sur ce critère, l'infigratinib se situant légèrement au-dessus mais avec des intervalles de confiance qui se recoupent largement — une comparaison indirecte qui ne permet pas de conclure à une supériorité, les essais différant par les populations incluses (notamment la tranche d'âge 3-5 ans incluse dans PROPEL 3 mais pas dans l'essai pivot du vosoritide), les périodes de conduite, et les modalités d'imputation des données manquantes.

Sur le plan des proportions corporelles, le vosoritide a démontré dans son étude d'extension à long terme une amélioration des proportions corporelles maintenue avec un profil de sécurité stable, tandis que PROPEL 3 ne retrouve un effet significatif sur le rapport segments supérieur/inférieur que dans le sous-groupe des 3-8 ans, sans effet global significatif à 52 semaines

Tolérance favorable

Le profil de sécurité est globalement favorable à la dose étudiée (0,25 mg/kg/j, soit environ 10 fois inférieure aux doses oncologiques d'infigratinib). Des événements indésirables sont survenus chez 96 % des patients sous infigratinib et 95 % sous placebo, majoritairement légers à modérés. Seuls 4 événements graves (5 %) sous infigratinib et 1 (3 %) sous placebo ont été rapportés, aucun jugé lié au traitement, et aucun décès n'est survenu. Point important compte tenu du mécanisme d'action élargi (FGFR1-3) : aucune atteinte cornéenne ou rétinienne n'a été observée, et seules 3 élévations transitoires et asymptomatiques de la phosphatémie ont été notées (toutes résolutives, sans récidive après réintroduction à dose identique). Aucun impact sur l'âge osseux ni sur la densité minérale osseuse n'a été détecté.

Non disponible en France

L'infigratinib n'est pas encore disponible sur le marché français ; son évaluation par l'ANSM/HAS dépendra des données de l'étude d'extension ouverte PROPEL OLE, actuellement en cours, qui devra documenter l'effet sur la taille adulte et la qualité de vie — données non disponibles à ce stade compte tenu de la durée de 52 semaines de l'essai pivot. Sa voie d'administration orale constitue néanmoins un argument différenciant fort par rapport au vosoritide injectable, déjà disposant d'une AMM européenne et d'un accès en France, avec lequel une comparaison directe n'a pas été réalisée. Un essai de phase 2/2b (PROPEL Infant and Toddler) est par ailleurs en cours pour les enfants de moins de 3 ans.

En conclusion chez l'enfant de 3 à 17 ans atteint d'achondroplasie, l'infigratinib oral à 0,25 mg/kg/j pendant 52 semaines améliore significativement la vitesse de croissance et le score de taille par rapport au placebo, avec un profil de tolérance rassurant sur cette durée, sans signal cornéen, rétinien ou phosphocalcique cliniquement significatif. Les données de suivi à long terme (taille adulte, fonctionnalité) restent attendues.