Obésité
Nouvel agoniste oral non peptidique du récepteur du GLP-1 : l'élécoglipron confirme son potentiel dans l'obésité et le diabète
Les résultats, bien que sans portée clinique immédiate, posent les bases du développement de l'élécoglipron en phase 3, avec des essais de plus longue durée, des populations plus diversifiées sur le plan ethnique, des critères d'évaluation cardiométaboliques cliniquement pertinents et une optimisation des schémas posologiques.
- Antonio_Diaz/iStock
Le sémaglutide et le tirzépatide, ce dernier agissant également sur le récepteur du GIP, ont démontré dans de nombreux essais des bénéfices dépassant la simple perte pondérale, qu'il s'agisse de la prévention du diabète de type 2, de la réduction des événements cardiovasculaires majeurs, de l'amélioration du pronostic dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée ou encore d'effets favorables sur la stéatose hépatique, l'apnée obstructive du sommeil et l'arthrose du genou. Ces molécules, administrées par voie injectable, restent toutefois associées à des freins importants à l'initiation et à l'observance du traitement, notamment en médecine générale, en raison du recours à l'injection, des réactions au point d'injection et des contraintes de conservation au froid.
Jeûne matinal strict
Le développement d'alternatives orales constitue donc un enjeu majeur. Le sémaglutide oral, agoniste peptidique du récepteur du GLP-1, a démontré son efficacité dans l'essai OASIS-4, avec une variation moyenne du poids corporel de moins 13,6 % à la semaine 64 sous 25 mg, contre moins 2,2 % sous placebo. Cette formulation impose néanmoins un jeûne matinal strict et un délai d'au moins trente minutes avant toute prise alimentaire ou hydrique, contrainte qui a motivé le développement d'agonistes oraux non peptidiques à petites molécules, tels que l'orforglipron, dont l'efficacité a déjà été établie dans l'obésité et le diabète de type 2.
C'est dans ce contexte que la revue The Lancet a publié le 20 juin 2026 les résultats de deux essais de phase 2 LIEN, randomisés, en double aveugle, multicentriques et contrôlés par placebo, consacrés à l'élécoglipron, nouvel agoniste oral non peptidique du récepteur du GLP-1. L'essai VISTA, dirigé par Melanie J Davies, a évalué sur 36 semaines l'efficacité et la tolérance de la molécule chez 310 participants obèses ou en surpoids présentant au moins une comorbidité liée au poids, en l'absence de diabète. L'essai SOLSTICE, conduit par Vanita R Aroda, a quant à lui inclus 406 patients diabétiques de type 2 traités par mesures hygiéno-diététiques seules, par metformine ou par inhibiteur du SGLT2.
Dans VISTA, les participants, majoritairement des femmes d'âge moyen de 48,4 ans et d'IMC moyen de 38,2 kg/m², ont été randomisés pour recevoir 5, 15, 50 ou 75 mg d'élécoglipron, ou un placebo. La perte de poids à la semaine 26 s'est révélée dose-dépendante, allant de moins 2,6 % sous 5 mg à moins 10,5 % sous 75 mg avec titration hebdomadaire, contre moins 0,6 % sous placebo, la perte de poids atteignant même 11,8 % à la semaine 36 sous la dose la plus élevée, sans plateau observé. La proportion de patients atteignant une perte pondérale d'au moins 5 % suivait la même tendance, de 40,4 % à 88,8 % selon la dose, contre 15,6 % sous placebo.
Dans SOLSTICE, dont les participants présentaient un âge moyen de 58,4 ans, un IMC moyen de 34,9 kg/m² et une HbA1c moyenne de 7,9 %, plusieurs schémas posologiques ont été comparés, incluant des doses fixes sans titration et des titrations progressives jusqu'à 50 ou 75 mg, ainsi qu'un bras exploratoire en ouvert sous sémaglutide oral 14 mg. La réduction de l'HbA1c à la semaine 26, critère principal, s'est également montrée dose-dépendante, variant de moins 0,91 % à moins 1,88 % selon la dose, contre moins 0,15 % sous placebo, tandis que la perte de poids associée allait de moins 2,54 kg à moins 7,61 kg, sans influence majeure du schéma de titration.
Troubles gastro-intestinaux dose-dépendants
Le profil de tolérance, cohérent entre les deux essais, est dominé par des troubles gastro-intestinaux dose-dépendants, principalement des nausées, une constipation, une diarrhée et des vomissements, dont la fréquence augmente avec la dose sans qu'aucun événement indésirable grave d'origine digestive n'ait été rapporté. Les arrêts de traitement pour motif gastro-intestinal sont restés rares dans VISTA, tandis que SOLSTICE a montré des taux d'arrêt plus élevés dans certains groupes à dose fixe ou à titration lente. Notablement, et à la différence du sémaglutide oral, l'élécoglipron ne nécessite aucune restriction alimentaire ou hydrique à la prise, atout pharmacocinétique partagé avec l'orforglipron.
Des limites inhérentes à la phase 2
Ces deux essais présentent des limites inhérentes à la phase 2, notamment la taille restreinte des effectifs, un intervalle d'IMC limité, une durée insuffisante pour juger de la durabilité de l'effet et un déséquilibre de répartition selon le sexe entre les deux études, ce qui restreint la généralisation des résultats. Les effets relativement modestes observés dans les groupes placebo suggèrent par ailleurs une intervention sur le mode de vie moins intensive que dans d'autres essais de référence sur l'obésité. Les auteurs rappellent enfin que la conception en ouvert du bras sémaglutide dans SOLSTICE interdit toute comparaison directe avec les groupes élécoglipron, et que l'usage d'un critère intermédiaire d'efficacité limite la comparabilité avec les essais de phase 3 déjà disponibles pour les autres molécules de la classe.
Vers des traitements personnalisés
Ces résultats, bien que sans portée clinique immédiate, posent les bases du développement de l'élécoglipron en phase 3, avec des essais de plus longue durée, des populations plus diversifiées sur le plan ethnique, des critères d'évaluation cardiométaboliques cliniquement pertinents et une optimisation des schémas posologiques. Ils illustrent surtout l'intensification de la compétition au sein de la classe des agonistes oraux non peptidiques du récepteur du GLP-1, qui devrait à terme permettre de mieux définir les profils de patients relevant de traitements personnalisés, voire d'associations thérapeutiques combinant de plus faibles doses de molécules à mécanismes d'action complémentaires.
