CBNPC ALK-positif en première ligne : le lorlatinib, confirmation comme standard de 1ère ligne

L'essai de phase III CROWN a évalué le lorlatinib, inhibiteur de troisième génération de la tyrosine kinase ALK, en comparaison au crizotinib, inhibiteur de première génération, chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ALK-positif avancé, naïfs de traitement. La mise à jour à cinq ans, présentée lors de l'ASCO 2024 et publiée dans Annals of Oncology lien confirme et amplifie les bénéfices déjà observés lors des analyses intermédiaires, établissant un nouveau référentiel pour les thérapies ciblées en oncologie thoracique.

L'essai a inclus 296 patients répartis de façon aléatoire entre lorlatinib 100 mg par voie orale une fois par jour (n = 149) et crizotinib 250 mg deux fois par jour (n = 147), en cycles de 28 jours. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur. Au moment de l'analyse (cut-off octobre 2023), le suivi médian pour la SSP était de 60,2 mois dans le bras lorlatinib et de 55,1 mois dans le bras crizotinib.

Une mediane de SSP non atteinte dans le groupe lorlatinib

Le résultat le plus marquant de cette mise à jour est que la médiane de SSP n'est pas atteinte dans le groupe lorlatinib (IC95 % : 64,3 mois — non atteint), contre 9,1 mois dans le groupe crizotinib (IC95 % : 7,4–10,9 mois), avec un hazard ratio de 0,19 (IC95 % : 0,13–0,27), soit une réduction de 81 % du risque de progression ou de décès. Soixante pour cent des patients traités par lorlatinib étaient vivants sans progression à cinq ans (IC95 % : 51–68 %), contre seulement 8 % dans le bras crizotinib (IC95 % : 3–14 %). Il s'agit de la survie sans progression la plus longue jamais rapportée avec un traitement moléculaire ciblé en monothérapie dans le CBNPC avancé.

L'analyse selon le statut des métastases cérébrales à l'inclusion révèle un bénéfice particulièrement prononcé chez les patients les plus à risque. Parmi les patients présentant des métastases cérébrales mesurables ou non mesurables à l'inclusion, la médiane de SSP n'était pas atteinte avec le lorlatinib (IC95 % : 32,9 mois — non atteint) contre 6,0 mois avec le crizotinib (HR = 0,08 ; IC95 % : 0,04–0,19). À cinq ans, 53 % des patients du groupe lorlatinib étaient indemnes de progression, alors que tous les patients du groupe crizotinib avaient progressé ou étaient décédés dans les deux ans. Chez les patients sans métastases cérébrales à l'inclusion, la SSP à cinq ans atteignait 63 % avec le lorlatinib contre 10 % avec le crizotinib (HR = 0,24 ; IC95 % : 0,16–0,36).

Un bénéfice intracrânien pour le lorlatinib

Le contrôle intracrânien constitue l'un des points forts les plus distinctifs du lorlatinib, en lien avec ses propriétés de pénétration cérébrale. La médiane du délai jusqu'à la progression intracrânienne n'était pas atteinte dans le groupe lorlatinib contre 16,4 mois dans le groupe crizotinib (HR = 0,06 ; IC95 % : 0,03–0,12). La probabilité d'être indemne de progression intracrânienne à cinq ans était de 92 % sous lorlatinib contre 21 % sous crizotinib. Chez les patients sans métastases cérébrales à l'inclusion, cette probabilité atteignait 96 % contre 27 % respectivement. Ce bénéfice intracrânien exceptionnel revêt une importance clinique majeure dans une pathologie où les métastases cérébrales constituent une cause fréquente de morbidité et de décès.

Les données de survie globale ne sont pas encore matures à ce stade de l'analyse. Une observation biologique intéressante a été rapportée : des mutations de résistance émergentes à ALK ont été détectées dans l'ADN tumoral circulant en fin de traitement par crizotinib, mais non en fin de traitement par lorlatinib, ce qui suggère un profil de résistance différent et potentiellement plus favorable pour les patients progressant sous lorlatinib.

11% d'arrêts de traitement dans les deux groupes

Sur le plan de la tolérance, la durée médiane de traitement était de 57,0 mois dans le bras lorlatinib contre 9,6 mois dans le bras crizotinib, ce qui souligne la profonde asymétrie d'exposition entre les deux groupes. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 77 % des patients sous lorlatinib contre 57 % sous crizotinib, avec une fréquence accrue d'hypertriglycéridémie (25 % vs 0 %), d'hypercholestérolémie (21 % vs 0 %), de prise de poids (23 % vs 2 %) et d'hypertension artérielle (12 % vs 1 %). Les effets indésirables du système nerveux central ont été rapportés chez 42 % des patients sous lorlatinib, dont 86 % de grade 1 ou 2. Malgré un profil d'effets indésirables plus chargé dans le bras lorlatinib, les arrêts de traitement liés aux effets indésirables n'ont concerné que 11 % des patients dans chaque groupe, témoignant d'une gestion efficace dans le cadre de l'essai. Aucun signal de sécurité nouveau n'a été identifié par rapport aux analyses précédentes.

En synthèse, ces données à cinq ans consolident la position du lorlatinib comme standard de traitement de première ligne du CBNPC ALK-positif avancé. La durabilité sans précédent de la réponse, le contrôle intracrânien remarquable et l'absence de nouveaux signaux de sécurité après plus de quatre ans de traitement médian positionnent cette molécule comme un tournant dans la prise en charge de cette population. La question de la survie globale et de la séquence thérapeutique optimale après progression sous lorlatinib reste ouverte, dans l'attente de données plus matures.