Liposarcome : 1ère percée avec l'abémaciclib

Le liposarcome dédifférencié est l'une des tumeurs mésenchymateuses les plus redoutables parmi les sarcomes des tissus mous. Rare — moins de 1 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis — il survient le plus souvent dans le rétropéritoine ou l'abdomen, et se caractérise par un pronostic sombre en situation avancée ou métastatique. Jusqu'à l'ASCO 2026, aucun essai de phase 3 randomisé n'avait jamais démontré de bénéfice significatif dans cette indication. C'est désormais chose faite avec SARC041, deuxième présentation plénière du congrès, dont les résultats ont été présentés le 31 mai à Chicago par le Dr Mark Dickson, oncologue au Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York.

La biologie du liposarcome dédifférencié offrait pourtant depuis longtemps une cible moléculaire particulièrement attrayante. Le gène CDK4, situé sur le chromosome 12q13-15, est amplifié de manière quasi universelle dans cette tumeur, entraînant une activation constitutive du cycle cellulaire et une prolifération incontrôlée. CDK4 code pour une kinase cycline-dépendante dont le rôle est d'initier la progression de la phase G1 vers la phase S du cycle cellulaire en phosphorylant la protéine du rétinoblastome. Cette amplification, présente dans pratiquement tous les cas de liposarcome dédifférencié, constitue une anomalie oncogénique majeure et un argument rationnel fort pour l'utilisation d'un inhibiteur sélectif de CDK4. Des études de phase 2 en bras unique avaient déjà suggéré l'intérêt de cette approche : avec le palbociclib, le taux de survie sans progression à 12 semaines atteignait 57 %, et avec l'abémaciclib dans une étude préliminaire conduite par la même équipe, il montait à 74 %, avec une médiane de survie sans progression de 7,7 mois. Ces signaux encourageants justifiaient le passage à un essai de confirmation randomisé de phase 3.

L'abémaciclib (Verzenio, Eli Lilly) présente une particularité pharmacologique qui le distingue des autres inhibiteurs CDK4/6 disponibles sur le marché : sa sélectivité préférentielle pour CDK4 par rapport à CDK6. Comme l'a expliqué le Dr Dickson lors de la conférence de presse, c'est précisément cette sélectivité accrue pour CDK4 qui génère l'effet antitumoral dans le liposarcome, tandis que la moindre inhibition de CDK6 préserve davantage la lignée mégacaryocytaire et réduit le risque de thrombocytopénie sévère. Cette propriété différenciatrice a guidé le choix de la molécule dans SARC041.

Essai de phase 3 en double aveugle contre placebo

L'essai SARC041 est un essai académique de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, initié et conduit par la Sarcoma Alliance for Research through Collaboration, un consortium à but non lucratif, avec un financement industriel d'Eli Lilly. Il a inclus 108 patients atteints de liposarcome dédifférencié récidivant ou métastatique dans neuf centres académiques américains. L'inclusion ne requérait pas de confirmation préalable de l'amplification de CDK4, celle-ci étant considérée comme quasi-universelle dans cette histologie. Les patients devaient présenter une progression documentée selon les critères RECIST 1.1 dans les six mois précédant l'inclusion, un score ECOG de performance de 0 ou 1, et pouvaient avoir reçu un nombre quelconque de lignes antérieures, y compris aucune. Ils étaient stratifiés selon le nombre de traitements antérieurs (0 versus 1 ou plus) et randomisés 1:1 entre l'abémaciclib à 200 mg deux fois par jour par voie orale et un placebo identique. Les patients progressant sous placebo étaient autorisés à basculer en ouvert vers l'abémaciclib, ce crossover étant conditionné à une progression radiologique et non uniquement clinique. Le critère de jugement principal était la survie sans progression, évaluée par imagerie tomodensitométrique ou IRM tous les six semaines jusqu'à 36 semaines, puis tous les 12 semaines. Les critères secondaires incluaient le taux de réponse objective, la survie sans progression et le taux de réponse après crossover, ainsi que la survie globale.

Une médiane de survie sans progression de 9,7 mois versus 1,5 mois

Les résultats présentés à l'ASCO 2026 sont significatifs par leur ampleur. La médiane de survie sans progression sous abémaciclib atteignait 9,7 mois, contre seulement 1,5 mois sous placebo, soit un hazard ratio de 0,38 (p < 0,001), correspondant à une réduction de 62 % du risque de progression ou de décès. À 6 mois, 60 % des patients traités par abémaciclib étaient toujours sans progression, contre 22 % dans le bras placebo. Ces chiffres illustrent l'ampleur du contrôle tumoral obtenu avec la molécule dans une pathologie où les traitements usuels — doxorubicine, éribuline, trabectédine, gemcitabine, dacarbazine ou ifosfamide — n'offrent généralement que des réponses modestes et des survies sans progression courtes.

1er essai positif dans le liposarcome dédifférencié 

Le Dr Dickson a qualifié ces résultats d'historiques, soulignant qu'il s'agissait du premier essai de phase 3 jamais positif dans le liposarcome dédifférencié.

Sur le plan de la tolérance, le profil de l'abémaciclib dans SARC041 était cohérent avec celui observé dans ses indications actuelles en oncologie mammaire. Environ 30 % des patients sous abémaciclib ont développé des cytopénies de grade 3 ou 4, reflétant l'activité inhibitrice résiduelle sur CDK6. La diarrhée de grade 3 concernait 7 % des patients, un taux inférieur à celui rapporté dans certaines séries en cancer du sein, vraisemblablement en lien avec l'absence d'hormonothérapie associée. L'ensemble de ces effets indésirables restait gérable selon les critères habituels et ne remettait pas en cause l'utilisation du médicament.

Transposer une molécule développée dans une indication commune vers une tumeur rare

La portée de cet essai dépasse le strict cadre du liposarcome dédifférencié. SARC041 illustre de manière exemplaire le paradigme de la réorientation biomoléculaire : transposer une molécule développée dans une indication commune, ici le cancer du sein hormono-dépendant, vers une tumeur rare mais dotée d'une anomalie moléculaire convergente. Comme l'ont fait remarquer plusieurs commentateurs présents à Chicago, cette démonstration ouvre la voie à une réflexion plus large sur le développement guidé par la biologie tumorale plutôt que par l'organe d'origine. Le Dr Dickson a d'ores et déjà évoqué l'intérêt potentiel des inhibiteurs de CDK4 de nouvelle génération, encore plus sélectifs, actuellement en développement dans le cancer du sein, qui pourraient faire l'objet d'une évaluation future dans cette indication sarcomatologique.

En pratique, l'abémaciclib représente une option thérapeutique nouvelle et potentiellement standard pour les patients atteints de liposarcome dédifférencié avancé non résécable ou métastatique, en rechute ou en progression. Il convient désormais d'attendre les données de survie globale, pour l'instant immatures en raison du crossover autorisé dans le protocole, et une éventuelle soumission réglementaire aux autorités américaines et européennes qui permettrait une mise à disposition dans cette indication orpheline.