Cancer de la prostate : bénéfice démontré pour la 1ère fois d'une intensification systémique périopératoire

L'essai PROTEUS (NCT03767244), dont l'analyse finale a ouvert la session plénière de l'ASCO 2026 et a été simultanément publiée dans le New England Journal of Medicine le 31 mai 2026 LIEN, s'inscrit dans une réflexion de fond sur la prise en charge chirurgicale du cancer de la prostate localisé à haut risque. Depuis plusieurs décennies, la prostatectomie radicale associée à une hormonothérapie périopératoire constituait le standard, mais aucune intensification systémique n'avait jamais démontré d'amélioration significative des critères de jugement à long terme dans ce contexte. L'essai PROTEUS vient rompre ce paradigme.

Essai de phase 3 incluant 2 109 patients dans 18 pays

Il s'agit d'un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, conduit dans 184 centres répartis dans 18 pays, ayant inclus 2 109 patients atteints d'un cancer de la prostate localisé ou localement avancé à haut risque, candidats à une prostatectomie radicale avec curage ganglionnaire pelvien. Le haut risque était défini par un grade group de 3 à 5 selon la classification ISUP, avec un score ECOG de 0 ou 1 et en l'absence de métastases à distance sur l'imagerie conventionnelle. Le PSA médian à l'inclusion était d'environ 14 à 15 ng/mL selon le bras, et environ 35 % des patients présentaient un stade tumoral T3 ou plus au diagnostic, avec 12 % de patients N1.

Les patients ont été randomisés 1:1 entre juillet 2019 et juin 2022 pour recevoir soit l'apalutamide (240 mg par voie orale une fois par jour) soit un placebo, chacun en association avec une suppression androgénique (ADT), pendant six cycles avant la chirurgie, puis six cycles après. L'apalutamide est un inhibiteur du récepteur aux androgènes de deuxième génération, déjà approuvé dans les formes métastatiques et non métastatiques résistantes à la castration, dont l'utilisation est ici avancée au stade localisé à haut risque dans une logique périopératoire d'intensification thérapeutique.

L'essai comportait deux critères de jugement principaux coprimaires, tous deux évalués en aveugle par un comité de revue indépendant centralisé. Le premier était la réponse pathologique complète ou la maladie résiduelle minimale au niveau de la pièce de prostatectomie (pCR/MRD), reflet de l'efficacité néoadjuvante à court terme. Le second était la survie sans métastase (MFS), critère robuste à long terme validé comme substitut de la survie globale dans ce contexte. Les critères secondaires incluaient la survie sans événement, le délai avant traitement ultérieur, le délai jusqu'à métastase à distance et l'absence de signe de maladie à quatre ans.

Un risque de métastase réduit de 20%

À une médiane de suivi de 61,7 mois, les deux critères coprimaires ont été atteints de manière statistiquement significative. Sur le plan de la réponse pathologique, le taux de pCR/MRD s'élevait à 8,9 % dans le bras apalutamide contre 1,0 % dans le bras placebo, soit un odds ratio de 10,17 (IC 95 % : 5,27-19,64 ; p < 0,0001). Plus de la moitié des réponses dans le bras expérimental correspondaient à de véritables réponses pathologiques complètes (5,1 % de ypT0 contre 0,4 % dans le bras contrôle). Le critère exploratoire de charge résiduelle tumorale (résidu prostatique confiné de moins de 0,25 cm³) confirmait cette tendance, avec des taux de 30,6 % versus 11,7 % respectivement. Sur le plan de la survie sans métastase, la combinaison apalutamide plus ADT réduisait le risque de métastase ou de décès de 20 % par rapport à l'ADT seule (HR = 0,80 ; IC 95 % : 0,67-0,96 ; p = 0,02), avec des taux à cinq ans de 78,2 % contre 73,5 %. Les résultats évalués par les investigateurs allaient dans le même sens avec un hazard ratio encore plus favorable (HR = 0,74 ; IC 95 % : 0,62-0,87 ; p = 0,0004).

Un gain de plus de 2, 5 ans avant un nouveau traitement

Parmi les critères secondaires, le délai médian avant recours à un traitement ultérieur local ou systémique était de 74,2 mois dans le bras apalutamide contre 41,5 mois dans le bras placebo (HR = 0,65 ; IC 95 % : 0,57-0,73 ; p < 0,0001), soit un gain de plus de deux ans et demi avant la nécessité d'une nouvelle ligne thérapeutique. Ce résultat revêt une portée clinique directe pour le patient, en termes de qualité de vie et d'exposition aux traitements ultérieurs.

Un décès liè à l'apalutamide dans 0,7 des cas

Sur le plan de la tolérance, sept patients (0,7 %) dans le bras apalutamide ont présenté des événements indésirables liés au traitement ayant conduit au décès, contre un patient (0,1 %) dans le bras placebo. Ce signal, bien que rare, mérite d'être intégré dans la balance bénéfice-risque individuelle. Le profil de tolérance global restait cohérent avec celui connu de l'apalutamide dans ses indications actuelles.

Les commentateurs présents à l'ASCO ont souligné l'importance de ces résultats. Comme l'a exprimé le Pr William Oh (Yale School of Medicine), il s'agit d'une rupture majeure : depuis des décennies, toutes les tentatives d'intensification systémique périopératoire dans le cancer de la prostate localisé à haut risque avaient échoué à démontrer un bénéfice clinique durable sur la survie, même lorsqu'une réduction du volume tumoral était observée. PROTEUS est le premier essai à franchir ce seuil de manière convaincante sur les deux dimensions, anatomique et évolutive. La MFS étant un substitut validé de la survie globale dans cette pathologie, ces résultats constituent un argument solide pour envisager l'apalutamide périopératoire comme un nouveau standard dans la prise en charge chirurgicale du cancer de la prostate localisé à haut risque. Des données de survie globale sont attendues ultérieurement, tout comme les résultats d'une sous-étude comparant la prostatectomie seule au schéma PROTEUS complet.