Sclérose en plaque : le concept de plafond thérapeutique remis en cause

L'ocrelizumab est, à ce jour, le seul traitement modificateur de la maladie ayant démontré une efficacité dans un essai de phase 3 randomisé conduit chez des patients atteints de sclérose en plaques primaire progressive (SPPP) et publié dans The Lancet le 29 mai 2026 LIEN. L'essai pivot ORATORIO avait toutefois exclu les patients âgés de plus de 55 ans et ceux présentant un score EDSS supérieur à 6,5. ORATORIO-HAND a été conçu pour combler ces lacunes en évaluant l'efficacité et la tolérance de l'ocrelizumab dans une population plus large et plus représentative de la réalité clinique, en accordant une attention particulière à la préservation de la fonction des membres supérieurs.

Il s'agit d'un essai multicentrique de phase 3b publié dans The Lancet du 29 mai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, conduit dans 138 centres répartis dans 22 pays. Les patients éligibles avaient entre 18 et 65 ans, un score EDSS compris entre 3,0 et 8,0, et devaient être capables de réaliser le test des 9 chevilles (NHPT). Ils ont été randomisés 1:1 pour recevoir l'ocrelizumab 600 mg par voie intraveineuse ou un placebo toutes les 24 semaines, pour une durée maximale de 144 semaines. Le critère de jugement principal composite combinait la progression confirmée à 12 semaines au NHPT (dégradation d'au moins 20 % du temps d'exécution) ou à l'EDSS (augmentation d'au moins 1 point si le score de base était inférieur ou égal à 5,5, ou d'au moins 0,5 point au-delà). Deux co-critères primaires ont été définis : l'un portant sur l'ensemble de la population randomisée, l'autre sur le sous-groupe de patients présentant une activité IRM à l'inclusion.

27 % des patients avaient plus de 55 ans

Entre août 2019 et décembre 2024, 1 013 patients ont été randomisés (505 dans le groupe ocrelizumab, 508 dans le groupe placebo). La population était représentative d'une SPPP avancée : environ 27 % des patients avaient plus de 55 ans, et environ 15 % présentaient un score EDSS supérieur à 6,5. La durée médiane de la maladie était de 9,4 ans dans le groupe ocrelizumab et de 9,0 ans dans le groupe placebo.

Une réduction du risque de 30 % sur le critère principal

Sur le critère principal, la proportion de patients ayant atteint une progression confirmée à 12 semaines était de 33 % sous ocrelizumab contre 40 % sous placebo, soit une réduction du risque de 30 % (HR 0,70 ; IC 95 % 0,57–0,86 ; p = 0,0007), avec une réduction absolue du risque de 7 % et un nombre de patients à traiter de 13. Dans le sous-groupe présentant une activité IRM à l'inclusion, la réduction du risque atteignait 55 % (HR 0,45 ; IC 95 % 0,31–0,64 ; p < 0,0001), soulignant l'importance de l'inflammation focale active comme prédicteur de réponse au traitement.

Les critères secondaires confirmaient le bénéfice clinique. La réduction du risque de progression confirmée à 12 semaines sur le NHPT seul était de 41 % (p = 0,0002), et de 33 % sur l'EDSS seul (p = 0,0013). Lorsqu'une fenêtre de confirmation de 24 semaines était utilisée, traduisant une progression plus probablement irréversible, la réduction du risque sur le 9HPT atteignait 48 %. Des analyses exploratoires utilisant une fenêtre de 48 semaines montraient des effets encore plus marqués, avec moins de 25 % des patients sous ocrelizumab présentant une progression sur l'EDSS ou le 9HPT.

Patients en fauteuil roulant : réduction du risque de progression de 49 %

L'analyse par sous-groupes apporte des données particulièrement pertinentes. Chez les patients présentant un score EDSS supérieur à 6,5, principalement confinés au fauteuil roulant, l'ocrelizumab réduisait le risque de progression composite à 12 semaines de 49 %, ce qui constitue la première démonstration randomisée et contrôlée d'un bénéfice d'un traitement modificateur dans la SPPP avancée. Chez les patients encore ambulants à l'inclusion (EDSS ≤ 6,5), le traitement réduisait de 52 % le risque de passage au fauteuil roulant. Le bénéfice était également significatif chez les patients de 55 ans et moins, tandis que chez les plus de 55 ans, les résultats restaient numériquement favorables sans atteindre la significativité statistique sur certains critères, probablement du fait d'une puissance insuffisante dans ce sous-groupe. Sur le plan radiologique, l'ocrelizumab réduisait de façon significative l'évolution du volume des lésions T2 et des lésions T1 hypointenses (trous noirs), reflets d'une destruction tissulaire sévère. En revanche, aucune différence n'était observée sur l'atrophie cérébrale globale, résultat discordant avec ORATORIO dont les auteurs soulignent qu'il demeure inexpliqué, évoquant notamment le rôle potentiel de l'atrophie médullaire comme marqueur plus pertinent dans cette population.

Profil de sécurité sans nouveau signal

Du point de vue de la tolérance, le profil de sécurité était globalement cohérent avec ce qui est connu de l'ocrelizumab. Les réactions liées à la perfusion, majoritairement légères à modérées, concernaient 21 % des patients sous traitement actif contre 4 % sous placebo. Les infections représentaient l'effet indésirable le plus fréquent (48 % sous ocrelizumab vs 45 % sous placebo), mais cet écart était entièrement attribuable aux cas de Covid-19 ; hors Covid-19, les taux d'infection étaient quasi identiques (38 % vs 37 %). Le taux d'infections sérieuses, hors Covid-19, était numériquement inférieur sous ocrelizumab (1,5 pour 100 patients-années vs 2,0). Dans les sous-groupes à risque — patients de plus de 55 ans et patients avec EDSS supérieur à 6,5 — une tendance à davantage d'infections urinaires et respiratoires hautes était notée sous ocrelizumab, sans augmentation des infections graves. Aucune infection opportuniste sérieuse ni aucun cas de lésion hépatique sévère n'ont été rapportés. Les malignités étaient rares et comparables dans les deux groupes.

Remise en cause du plafond thérapeutique

ORATORIO-HAND constitue ainsi le deuxième essai randomisé contrôlé de grande envergure confirmant l'efficacité de l'ocrelizumab dans la SPPP, en étendant le niveau de preuve à des patients jusqu'alors exclus des essais enregistratifs. Ses résultats remettent en question le concept d'un plafond thérapeutique fondé sur l'âge ou le stade de la maladie, et plaident pour une réévaluation des critères de traitement dans la SPPP avancée. Ils soulignent également l'importance d'intégrer des mesures de fonction des membres supérieurs, telles que le 9HPT, dans les critères de jugement des essais cliniques en SEP progressive, en complément d'une échelle EDSS qui sous-estime le retentissement de l'atteinte manuelle sur l'autonomie des patients.