Neurologie
Schizophrénie : une évolution possible vers la démence
Cette démence est intrinsèque à la maladie schizophrénique elle-même, et non le produit de comorbidités neurodégénératives ou de facteurs environnementaux liés à la chronicité. Cela invite à reconsidérer la conception classique de la schizophrénie comme maladie purement psychiatrique « sans substrat neurologique progressif ».
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Il est désormais établi que les patients atteints de schizophrénie développent une démence à une fréquence 4 à 20 fois supérieure à celle de la population générale. Pourtant, l'étiologie de cette démence demeure largement inexpliquée et sujette à débat : s'agit-il d'une comorbidité d'Alzheimer, d'une conséquence des facteurs de risque cardiovasculaires souvent associés à la schizophrénie, ou bien d'un phénomène intrinsèque à la maladie psychiatrique elle-même ? C'est à cette question fondamentale que cette étude de cohorte rétrospective publiée dans JAMA Neurology en ligne le 1er avril 2026 lien s'est attachée à répondre.
Les auteurs ont recruté 155 patients présentant une schizophrénie sévère extrêmement résistante aux traitements (SETRS, Severe Extremely Treatment-Resistant Schizophrenia), hospitalisés dans des établissements psychiatriques d'État de New York entre décembre 2017 et juillet 2019. Tous répondaient aux critères diagnostiques DSM-5 de la schizophrénie et avaient été hospitalisés en continu pendant au moins cinq ans. Étaient exclus les patients hospitalisés pour des raisons médico-légales, ceux présentant des causes médicales connues de psychose, ainsi que les personnes ayant eu une consommation récente de substances psychoactives. Cette sélection rigoureuse visait à isoler une population dont la trajectoire clinique pouvait être attribuée à la schizophrénie elle-même.
Afin de contextualiser les profils cognitifs observés, les données de cette cohorte ont été comparées à celles du National Alzheimer Coordinating Center, qui regroupe des patients atteints de maladie d'Alzheimer (MA), de démence frontotemporale (DFT), de démence à corps de Lewy (DCL) ou de démence vasculaire (DV), ainsi que des contrôles sains. L'outil principal d'évaluation cognitive retenu était le Montreal Cognitive Assessment (MoCA), dont le seuil de 26 correspond au dépistage du trouble cognitif léger et le seuil de 10 à la démence sévère.
Résultats cognitifs : une atteinte massive et généralisée
La cohorte était composée de 155 patients (âge moyen 59,3 ans, écart-type 10,3 ; 36,1 % de femmes). Sur l'ensemble de la cohorte, 98,7 % des patients (153/155) se situaient sous le seuil de 26 au MoCA, et 47,1 % (73/155) obtenaient un score inférieur à 10, correspondant à une démence sévère, avec un score moyen de 9,8 (écart-type 6,4). Ces chiffres témoignent d'une atteinte cognitive sévère dans cette population, bien au-delà de ce qui est habituellement rapporté dans les études sur la schizophrénie.
L'analyse du profil item par item au MoCA est particulièrement instructive. Le modèle d'atteintes cognitives observé dans la SETRS se distingue nettement de ceux de la maladie d'Alzheimer et de la démence frontotemporale. En revanche, il présente une forte corrélation avec le profil cognitif des personnes schizophrènes vivant en communauté (r de Pearson = 0,86 ; p < 0,001). Autrement dit, la démence observée dans la schizophrénie sévère semble constituer l'intensification et la conclusion d'un continuum déjà présent dès les stades moins avancés de la maladie, plutôt qu'une entité nosologique radicalement différente ou le reflet d'une pathologie neurodégénérative surimposée.
Un profil génétique qui écarte les hypothèses conventionnelles
Sur le plan génétique, les résultats sont tout aussi éloquents. Aucun des participants ne portait de variant pathogène dans les gènes impliqués dans les démences mendéliennes, ce qui exclut une origine monogénique classique. Surtout, la fréquence de l'allèle APOE4 — facteur de risque majeur de la maladie d'Alzheimer — était significativement plus basse dans la cohorte SETRS (14,4 %) que dans la population atteinte de MA (33,6 % ; OR = 0,33 ; IC 95 % : 0,20-0,53 ; p < 0,001) ou de démence à corps de Lewy (24,7 % ; OR = 0,51 ; IC 95 % : 0,29-0,89 ; p = 0,01). Ce résultat constitue un argument fort contre l'hypothèse selon laquelle la démence de la schizophrénie serait liée à une comorbidité alzheimérienne sous-jacente.
L'un des apports de cette étude est l'élimination méthodique des explications alternatives habituellement invoquées pour rendre compte de la détérioration cognitive dans la schizophrénie chronique. Les auteurs ont ainsi démontré que les déficits cognitifs observés ne pouvaient être attribués ni à un retard intellectuel prémorbide, ni à un manque d'effort ou de coopération lors des évaluations, ni aux effets iatrogènes des traitements psychotropes, ni aux facteurs de risque cardiométaboliques fréquemment associés à la schizophrénie, ni enfin aux effets délétères de l'institutionnalisation prolongée. Cette démonstration par l'élimination est méthodologiquement robuste et renforce la validité des conclusions.
Cette étude apporte un éclairage décisif sur une question longtemps restée en suspens. En montrant que la démence de la schizophrénie sévère suit le même profil cognitif que la schizophrénie, mais amplifié, les auteurs accrédite l'hypothèse que cette démence est intrinsèque à la maladie schizophrénique elle-même, et non le produit de comorbidités neurodégénératives ou de facteurs environnementaux liés à la chronicité. Cela invite à reconsidérer la conception classique de la schizophrénie comme maladie purement psychiatrique « sans substrat neurologique progressif », et à explorer activement les mécanismes neuropathologiques propres à la maladie susceptibles d'expliquer cette trajectoire cognitive.
En pratique, ces données soulignent l'importance d'une surveillance cognitive régulière et précoce chez les patients atteints de schizophrénie, indépendamment de leur profil de risque cardiovasculaire ou génétique. Elles plaident également pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant spécifiquement les mécanismes cognitifs propres à la schizophrénie, distincts de ceux des démences neurodégénératives classiques.
