Adénocarcinome du pancréas : surexpression de la Claudine 18.2 comme nouvelle piste ?

Surexprimée dans environ 35 % des adénocarcinomes gastriques métastatiques, la Claudine 18.2 (CLDN18.2) est devenue une cible thérapeutique d’intérêt dans ce contexte et est actuellement évaluée dans d’autres localisations tumorales telles que l’adénocarcinome du pancréas métastatique (APm) où elle serait également surexprimée dans 35 à 50 % des cas. Ainsi, plusieurs essais étudient les effets de l’inhibition de CLDN18.2 en association à de la chimiothérapie, dans l’APm surexprimant la CLDN18.2.

Lors de ce congrès de l’ASCO 2025, un nouvel anticorps drogue conjugué ciblant la CLDN18.2, l’IBI343, a été présenté.

Les adénocarcinomes du pancréas (AP), représentent un problème majeur de santé publique à l’échelle internationale. Les projections indiquent qu’il sera la deuxième cause de mortalité par cancer dans le Monde à l’horizon 2040. Souvent non résécable lors de son diagnostic (85 % des cas), l’AP est une tumeur agressive dont le pronostic reste sombre avec une survie globale (SG) à 5 ans de 11 %, tous stades confondus. Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques d’intérêt est donc une nécessité. Parmi les cibles à l’étude, CLDN18.2, est surexprimée dans environ 35 % à 50 % des APm. Plusieurs études évaluent actuellement l’intérêt de son inhibition.

Traitement par IB343

Lors de ce congrès de l’ASCO 2025, des données préliminaires sur une nouvelle molécule inhibitrice de la CLDN18.2 (IBI343, un anticorps drogue conjugué (ADC) combinant un anticorps humanisé anti-CLDN18.2 avec fragment IgG1 Fc réprimé et une topoisomérase/exatécan) ont été présentées.

Il s’agissait de rapporter des résultats de tolérance et d’efficacité de l’IBI343 chez des patients avec AP « avancé » (métastatiques ou localement avancés) issus de la cohorte d’expansion.

Ont été inclus des patients âgés de ≥ 18 ans, avec AP localement avancé non résécable ou métastatique, en échec ou intolérant aux traitements standards de l’APm, ECOG PS 0-1 avec une tumeur qui surexprimait la CLDN18.2 (immunohistochimie ≥ 2+ dans ≥ 40 % des cellules tumorales). L’objectif principal était l’évaluation du profil de sécurité de la molécule. Les objectifs secondaires étaient l’évaluation du taux de réponse objective (ORR), le taux de contrôle tumoral (DCR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (SG).

Au total, 83 patients ont été inclus en Chine et en Australie. L’âge médian des patients était de 61 ans, 60 % étaient des hommes et l’AP était métastatique dans 96,4 % des cas. Près de 30 % des patients avaient reçu ≥ 3 lignes antérieures. Parmi eux, 58 ont reçu le traitement par IBI343 à posologie de 6 mg/kg (cohorte d’expansion), en intraveineux, toutes les 3 semaines.

Le traitement IBI343 a été bien toléré sur le plan clinique, on notait principalement des effets secondaires hématotoxiques de grade 3-4 avec 18 % d’anémie, 10 % de neutropénie et 8 % de thrombopénie. Parmi ces patients, ceux qui présentaient une expression CLDN18.2 ≥ 1+ dans ≥ 60 % des cellules tumorales (44/58, 76 %) avaient un ORR de 22,7 % (IC 95 % : 11,5-37,8) vs 0 % pour ceux dont l’expression de la CLDN18.2 se retrouvait dans < 60 % des cellules tumorales. De même, on retrouvait respectivement un DCR de 81,8 % vs. 41,7 %, une médiane de PFS de 5,4 mois vs. 1,4 mois (HR=0,2 ; IC 95 % : 0,089-0,436; p<0,0001) et une médiane de SG de 9,1 mois vs. 6,2 mois.

Discussion et conclusion

Bien qu’il ne s’agisse que de résultats préliminaires, les données observées quant au profil de tolérance et d’efficacité de l’ADC IBI343 sont plutôt encourageantes, et cela d’autant plus qu’il s’agit d’une population de patients certes sélectionnée, mais en ligne avancée.

Le développement de cette nouvelle molécule devrait donc se poursuivre en utilisant la posologie de 6 mg/kg/3 semaines, chez les patients dont l’AP est localement avancé ou métastatique, et surexprime la CLDN18.2 dans ≥ 60% des cellules tumorales.

D’autres études évaluent actuellement la place de l’inhibition de la CLDN18.2 en première ligne de l’APm CLDN18.2 surexprimé. Nous attendons des résultats prochains (fin 2025 ou début 2026 ?) de cette stratégie, de même que d’autres traitements ciblés innovants dans de prochaines années (inhibitions de KRAS G12C, pan-RAS inhibiteurs…) en espérant que ces résultats, qui apparaissent prometteurs, soient confirmés.