Syndrome de Gougerot-Sjögren : intérêt potentiel des inhibiteurs de BTK

Dans un essai de phase 2 portant sur le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif, le remibrutinib, un inhibiteur de BTK, améliore de manière significative les scores composites de la maladie avec un profil de sécurité favorable sur 24 semaines.

Le syndrome de Gougerot-Sjögren primaire (GS) est une maladie auto-immune caractérisée par une infiltration lymphocytaire des glandes exocrines, entraînant une perte significative de la fonction sécrétoire avec une sécheresse buccale et oculaire, de la fatigue et des douleurs articulaires. Environ 30 à 40 % des patients souffrant d'un GS primaire ont également des manifestations systémiques, notamment des atteintes lymphatiques, vasculaires, dermiques, musculo-squelettiques, pulmonaires, rénales, neurologiques centrales et périphériques, hématologiques, immunologiques et hépatobiliaires.

Le remibrutinib est un inhibiteur oral, covalent, hautement spécifique et puissant de la Btuton-tyrosine-kinase (BTK) qui a démontré une forte inhibition de la voie de signalisation dans les études humaines, avec un profil de sécurité favorable.

Une étude de phase 2 prometteuse

Dans une étude multicentrique de phase 2, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, publiée dans Annals of the Rheumatic Diseases, le remibrutinib montre un profil de sécurité favorable et améliore de manière significative les scores complexes de la maladie (total European League Against Rheumatism Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index score) après 24 semaines chez les patients atteints de Goujerot-Sjögren, par rapport au placebo.

Le traitement par remibrutinib a montré des améliorations du flux salivaire, des paramètres de laboratoire pertinents pour la maladie et des biomarqueurs par rapport au placebo, bien que ces améliorations ne soient pas statistiquement significatives. Il n'a pas permis d'obtenir une amélioration significative de certains résultats rapportés par les patients (PROs).

Le remibrutinib pourrait modifier l’histoire naturelle de la maladie

Le remibrutinib améliore significativement le score ESSDAI chez les patients souffrant de GS primaire sur 24 semaines par rapport au placebo (ΔESSDAI -2,86, p=0,003). Aucun effet du traitement n'est observé sur le score ESSPRI (ΔESSPRI 0,17, p=0,663). Une tendance à l'amélioration du flux salivaire non stimulé est observée avec le remibrutinib par rapport au placebo sur 24 semaines. Le remibrutinib a un profil de sécurité favorable chez les patients souffrant de GS sur 24 semaines. Le remibrutinib a induit des changements significatifs dans l'expression des gènes dans le sang et dans l'abondance des protéines sériques par rapport au placebo.

Le remibrutinib a également montré une tendance à la baisse des niveaux d'IgM et d'IgG sans que ceux-ci ne tombent sous la normale, indiquant une réduction spécifique des immunoglobulines pathologiquement élevées. Le profil de sécurité est favorable, sans différences significatives dans les événements indésirables entre les doses et le placebo. Cette étude indique que le remibrutinib pourrait être un traitement oral susceptible de modifier l’histoire naturelle de la maladie.

Une action sur les lymphocytes B autoréactifs

Le mécanisme sous-jacent au développement du GS est la destruction ou l'altération fonctionnelle de l'épithélium des glandes exocrines, en raison d'interactions lymphocytes B/T-cellules autoréactives, entraînant une épithéliite caractéristique. La tyrosine kinase de Bruton (BTK) joue un rôle crucial dans la signalisation des récepteurs des lymphocytes B, en activant les récepteurs Fc des IgG et IgE (FcγR, FcεR) et est exprimée par les lymphocytes B et les cellules myéloïdes, notamment les macrophages, la microglie et les mastocytes.

L'inhibition de la BTK est apparue comme une option thérapeutique potentielle pour la modulation immunitaire sélective de plusieurs maladies, en raison de la pertinence mécanique des lymphocytes B autoréactifs en tant que cellules présentatrices d'antigènes pathogènes, source d'auto-anticorps, et des fonctions effectrices pro-inflammatoires consécutives de ces auto-anticorps, médiées par la signalisation FcR.

Une étude sur 24 semaines à confirmer à plus long terme

L’étude de phase 2 versus placebo a concerné 73 patients éligibles remplissant les critères 2016 de l'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (EULAR) pour le GS, positifs pour les anticorps anti-Ro/Syndrome de Sjögren liés à l'antigène A, avec une activité modérée à sévère de la maladie (EULAR Sjögren's Disease Activity Index (ESSDAI) (basé sur le score pondéré) ≥ 5, EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) ≥ 5). Ils ont été randomisés entre un goupe remibrutinib (100 mg), soit une ou deux fois par jour, ou un groupe placebo pendant les 24 semaines de l’étude.

Le critère d'évaluation principal était l'évolution de l'ESSDAI par rapport aux valeurs initiales à la semaine 24. Les principaux critères d'évaluation secondaires comprenaient l'évolution dans le temps de l'ESSDAI par rapport aux valeurs initiales, l'évolution dans le temps de l'ESSPRI par rapport aux valeurs initiales et l'innocuité du remibrutinib chez les patients atteints de GS. Les principaux critères d'évaluation exploratoires comprenaient les modifications du débit salivaire, les biomarqueurs solubles, les profils transcriptomiques sanguins et protéomiques sériques.