DT2 : un triple agoniste GLP-1, GIP et glucagon

Dans une étude randomisée en double aveugle de phase 1, des médecins américains et du personnel du laboratoire pharmaceutique Lilly ont étudié la sécurité et l’efficacité de cette molécule comparée à un placebo ou un analogue au récepteur du GLP-1 (dulaglutide 1,5 mg – Trulicity®).

A trois mois, le traitement par LY3437943 était associé à une diminution de l’HbA1c de -1,2 % à -1,6 %, selon la dose, comparée au placebo, et une diminution du poids de 9 kg avec la plus forte dose.

Une tolérance proche du dulaglutide

Le critère de jugement principal était la tolérance et la sécurité de cette nouvelle molécule. Un évènement indésirable lié au traitement a été rapporté chez 63 % (n=33) des individus traités par LY3437943 ; 60 % (n=31) traités par dulaglutide et 54 % (n=28) traités par placebo. Diarrhées et nausées étaient les symptômes les plus fréquents.

La fréquence de ces symptômes digestifs était corrélée à la dose de LY3437943 : 11 % à 0,5 mg ; 44 % à 1,5 mg ; 36 % à 3 mg ; 46 % à 3/6mg et 83 % à 3/6/9/12 mg, à comparer à 60 % sous dulaglutide 1,5 mg. Aucun autre effet indésirable secondaire relié au traitement n’a été rapporté.

Les études de pharmacocinétique ont confirmé une demi-vie de 6 jours, compatible avec un traitement par injection hebdomadaire.

Des petits groupes, avec une durée de traitement hétérogène

Les patients avaient en moyenne 58 ans (SD 7), 51 % étaient des femmes, l’IMC moyen était de 32 kg/m² (SD 5), la durée de diabète de 11 ans (SD 6) avec une HbA1c moyenne de 8,7 % (SD 0,9).

Les groupes constitués étaient faibles, comme attendus pour une étude de phase I (étude de sécurité et faisabilité). Surtout, de nombreux patients sont sortis de l’étude prématurément, principalement en raison d’infections COVID-19 : 8/15 dans le groupe contrôle, 2/5 dans le groupe dulaglutide, 9/9 dans le groupe LY3437943 0,5 mg, 8/9 LY3437943 1,5 mg, 0/11 LY3437943 3 mg, 0/11 LY34379433/6 mg, 2/12 LY3437943 3/6/9/12 mg.

Une faisabilité démontrée, à confirmer en phase 2

Le profil de sécurité est donc proche de celui d’un analogue du récepteur au GLP-1, mais à faible dose (dulaglutide 1,5 mg). De plus, LY3437943 diminuerait également plusieurs paramètres métaboliques tels que le LDL-cholestérol et la tension artérielle. Cependant, la route est encore longue pour démontrer la reproductibilité dans des cohortes plus conséquentes, avec moins de sortis d’étude, et des comparaisons à un analogue GLP1 pleine dose, ou le tirzépatide (double agoniste GLP1 et GIP).