Cancer du côlon métastatique : une nouvelle ligne en cas de mutation KRASG12C

L’adagrasib est un inhibiteur oral de la protéine KRAS mutée G12C qui a montré une efficacité dans plusieurs types de cancer. Les données précliniques suggèrent que l’association avec un inhibiteur de l’EGFR augmenterait l’efficacité des inhibiteurs de KRAS chez ces patients avec peu de ressources thérapeutiques une fois les chimiothérapies épuisées.

Dans cette étude de phase I/II publiée dans le New England Journal of Medecine, le Dr Yaeger et al. montrent que l’adagrasib seul ou en association avec le cetuximab chez ces patients prétraités pour leurs cancers du côlon permet d’obtenir des taux de réponse et de survie sans progression cliniquement intéressants.

Meilleure efficacité pour la combinaison

Dans cette étude, 44 patients reçoivent l’adagrasib seul et 32 patients l’adagrasib associé au cetuximab. La médiane de traitement antérieur est de 3 dans chaque bras de traitement. L’adagrasib est donné à 600 mg deux fois par jour dans les 2 groupes.

Le taux de réponse objective est de 19 % (IC 95 % = [8 % - 33 %]) en monothérapie et de 46 % (IC 95 % = [28 % - 66 %]) avec l’anti-EGFR. En complément, 67 % des patients ont une maladie stable en monothérapie et 54 % avec la combinaison (soit aucun patient progressif d’emblée sous bithérapie). La médiane de survie sans progression est de 5,6 mois en monothérapie (IC 95 % = [4,1-8,3]) et de 6,9 mois avec cetuximab (IC 95 % = [5,4-8,1]).

Un nouveau profil d’effet secondaire

Tous grades confondus, les principaux effets secondaires avec l’adagrasib étaient la diarrhée, les nausées et les vomissements. Il y avait autant de patients avec ces symptômes en bithérapie avec, en plus, l’ajout du rash acnéiforme lié aux anti-EGFR. Les événements de grades 3 et 4 sont apparus chez 34 % des patients en monothérapie et 16 % des patients en bithérapie, principalement des anémies, des diarrhées, des fatigues et des allongements du QT. Une réduction de dose de l’adagrasib a été nécessaire pour 39 % des patients en monothérapie et 31 % des patients avec la combinaison.

Vers une nouvelle ligne thérapeutique

Ces résultats très encourageants permettent aujourd’hui de poursuivre le développement des anti KRAS muté G12C comme l’adagrasib, en privilégiant l’association avec les anti-EGFR. Cette association ne semble pas majorer la toxicité connue de chaque traitement et semble utilisable en clinique. Ces traitements devraient être utilisés en routine dans les années à venir.