CBNPC : vers une utilisation prudente du Lorlatinib

Le lorlatinib possède une AMM depuis octobre 2022 dans le traitement de 1^ère ligne du Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) métastatique présentant un réarrangement ALK+. Au même titre que l’alectinib ou que le brigatinib qui ont tous les deux une AMM dans cette même indication.

Cependant, le lorlatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) anti-ALK de 3^ème génération, a montré une activité notable semblant supérieure en termes de contrôle tumoral en intracérébral, même si les essais ne comparaient pas directement les molécules. Le revers de la médaille semble être une toxicité neurocognitive accrue, non retrouvée avec les autres anti-ALK.

Des effets secondaires neurocognitifs...

Les auteurs de l’étude de cohortes de patients du Massachusetts General Hospital (MGH) traités par lorlatinib à la dose de 100 mg une fois par jour rapportent des effets neurocognitifs. Sur 372 patients, 60 % d’entre eux ont présenté un effet secondaire neurocognitifs (sur l'humeur, psychotiques et sur la parole) tout niveau confondu. Certains facteurs favorisent la survenue d’effets neurocognitifs tels la présence de métastases cérébrales, les antécédents de radiothérapie cérébrale, de pathologie psychiatrique, ou encore l’utilisation de médicaments agissant sur le système nerveux.

La diminution de dose à 75 mg par jour semble avoir une efficacité similaire que la dose habituelle de 100 mg par jour.

...moins décrits dans les cohortes asiatiques

Les effets secondaires neurocognitifs ont aussi été rapportés dans la population asiatique mais de façon moindre par rapport dans les populations occidentales. Dans les cohortes de patients asiatiques, la toxicité neurocognitive peut atteindre 10 à 12 % des patients. La question d’une susceptibilité aux effets neurocognitifs en fonction de l’héritage génétique familial et culturel se pose.

Vers une prédiction plus précise des effets neurocognitifs ?

Il reste difficile aujourd’hui de prédire quel patient va développer des troubles neurocognitifs et de quelle intensité. Ces effets secondaires, même d’intensité peu élevée, altèrent la qualité de vie des patients.

Les données de survie actualisée de l’essai CROWN rapportent une médiane sans progression de 36,7 mois d’après l’évaluation des investigateurs, mais cette médiane n’est pas atteinte d’après la relecture centralisée en aveugle. Ainsi sous lorlatinib, on peut espérer prolonger la survie de nos patients au-delà de 5 à 7 ans et la question du maintien de la qualité de vie s’impose.  

Prescrire du lorlatinib à un patient a pour objectif de maintenir un équilibre délicat entre le contrôle tumoral maximal, et des effets secondaires minimaux. L’exploration de ces effets secondaires nécessitent d’être poursuive chez nos patients pour mieux les anticiper ou les prédire.