Diabète de type 1 : le potentiel de l’inhibition du récepteur au glucagon

Le diabète de type 1 est surtout causé par une destruction des cellules bêta pancréatiques, mais une augmentation de la sécrétion de glucagon est également décrite. Chez des souris incapables de sécréter de l’insuline, un antagoniste du récepteur au glucagon permet de restaurer une normo-glycémie.

Plus récemment, dans une étude parue dans Nature Médecine, randomisée et en double aveugle, des équipes américaines ont étudié l’efficacité de l’administration hebdomadaire d’un antagoniste du récepteur au glucagon, le volagidemab, en plus de leur traitement à l’insuline, chez 79 patients présentant un diabète de type 1.

Un effectif restreint

Les patients étaient répartis en trois groupes : 27 dans le groupe placebo, 26 dans le groupe volagidemab à 35 mg, et 26 dans le groupe volagidemab à 70 mg, en injection hebdomadaire sous-cutanée. Pour participer, les patients devaient avoir une HbA1c entre 7 et 10 %.

A l’inclusion, la moyenne de l’HbA1c était de 8,1 ± 0,9 % dans le groupe volagidemab 35 mg et 7,8 ± 0,6% dans le groupe placebo. L’âge moyen était de 42 ans (interquartiles 28-52), avec 20 ans d’évolution du diabète (11-34). Le critère principal de l’étude portait sur une évolution de la dose quotidienne d’insuline significative à 0,025. Le critère secondaire portait sur l’évolution de l’HbA1c.

Diminution de l’HbA1c sans majoration des hypoglycémies

Après 12 semaines de traitement, la prise d’insuline quotidienne tend à diminuer mais sans atteindre le seuil de significativité (-7,59 unités pour 35 mg et -6,64 unités pour 70 mg).

En revanche, l’évolution de l’HbA1c était de -0,64% avec une dose hebdomadaire de 35 mg de volagidemab (intervalle de confiance IC 95 % -0,89 à -0,39) contre 0,11% dans le groupe placebo (-0,35 à 0,13, p-value = 0,004).

Par ailleurs, après 12 semaines de traitement, 50% des individus sous volagidemab 35 mg avaient une HbA1c inférieure à 7,0 %, contre 15 % dans le groupe placebo. Cependant, cette différence est non statistiquement significative, probablement à cause de la faiblesse des effectifs (p-value 0,11). De façon importante, ces résultats étaient globalement similaires entre 35 et 70 mg de volagidemab.

Enfin la fréquence des hypoglycémies était similaire entre les groupes, et le poids ne variait pas de façon significative avec le volagidemab par rapport au placebo.
 

Augmentation de la PA, des ALAT et du LDL-cholestérol

Les taux d'événements indésirables liés au traitement étaient comparables dans les groupes 35 mg, 70 mg et placebo : 75%, 71% et 77%, respectivement. Cependant, les personnes traitées par volagidemab avaient plus souvent une augmentation de la pression artérielle (+10 mm Hg pour la systolique par rapport au placebo) et des ALAT (doublement à 6 semaines). Le LDL-cholestérol augmentait également de 0,15 g/L en moyenne. Tous ces paramètres sont revenus à la valeur initiale après l'arrêt du traitement.

Une efficacité à confirmer dans un essai plus large

La limite majeure de cette étude porte sur le critère principal de l’étude, qui était la dose quotidienne d’insuline. Cette dose a diminué avec le volagidemab, mais sans atteindre les seuils prédéfinis de supériorité. Cependant, les résultats sur l’évolution de l’HbA1c, qui avait été définie comme critère secondaire avant la réalisation de l’étude, sont encourageants.

La limite majeure de cette étude de phase 2, est son un nombre limité de patients qui pénalise probablement les résultats statistiques. La prochaine étude, de phase 3, portera sur un nombre plus important de patients, et devrait pouvoir confirmer ces résultats encourageants. Ainsi, plus de 100 ans après l’instauration d’un traitement par insuline, un traitement complémentaire pourrait être proposé pour traiter le diabète de type 1.