Onco-dermatologie
Mélanome : Charge mutationnelle et localisation de la lésion primitive comme une orientation thérapeutique ?
L’immunothérapie est désormais le traitement gold standard des mélanomes métastatiques avec un réel bénéfice sur la survie globale et sans progression. Les réponses restent cependant très variables d’un patient à l’autre, selon la localisation de la lésion primitive. Une étude récente rapporte que la capacité à répondre favorablement à une immunothérapie serait liée à la charge mutationnelle, et par extension, à la dose d’UV cumulée.
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Une forte charge mutationnelle est principalement due à une exposition aux rayons ultraviolets et semble corrélée à une bonne réponse aux anti PD-1 : plus forte est la charge, meilleure serait la réponse. Une étude multicentrique publiée dans JCP precison oncology a séquencé les sites métastatiques avant la mise sous immunothérapie en utilisant la technique du NGS (Next Generation Sequencing).
La charge mutationnelle est associée à l’âge et au zones photoexposées
La moyenne de mutations/Mb (TMB) est de 4 pour les zones non exposées au soleil, contre respectivement 13.6 et 37.2 mut/Mb pour les zones moyennement exposées et très exposées. Le TMB (ou charge mutationnelle) est associée à la signature moléculaire des UV mais pas à la progression à 6 mois. Les mélanomes uvéaux et acraux, peu photo-exposés, présentent peu de charge mutationnelle et une réponse aux anti-PD-1 connue pour être décevante (2.6 mois de survie sans progression).
Le rôle mutagène des UV
En biologie, l’exposition chronique dans le temps aux rayons ultraviolets est pourvoyeuse d’altération de l’ADN sous l’effet mutagène des UV. C’est d’autant plus vrai pour le mélanome que pour les autres cancers solides. La signature moléculaire UV est la même à la fois sur la lésion primitive d’une zone photo-exposée que sur les sites métastatiques, avec une charge mutationnelle d’autant plus forte que la lésion primitive est en zone photo-exposée.
La localisation et l’héliodermie : un critère d’orientation pour les thérapeutiques ?
Les signes d’héliodermie au pourtour d’un mélanome seraient un biomarqueur de choix, signant la preuve d’une zone antérieurement insolée et, de facto, d’une haute charge mutationnelle plutôt en faveur d’une réponse aux anti-PD-1. Cela laisserait penser qu’un mélanome acral, privé de soleil (low-CSD : cumulative solar damage) aurait une faible charge mutationnelle et une réponse faible à un anti-PD-1. La localisation de la lésion primitive, selon qu’elle est en zone insolée ou non, nous aiguille sur des thérapeutiques préférentielles et permet une approche théranostique.
