Cancers du sein RH+, HER2- : abémaciclib en adjuvant pour qui ?

Les inhibiteurs des CDK 4/6, en association à l'hormonothérapie, ont prouvé leur efficacité en situation métastatique de cancers du sein RH+, HER2-, avec une amélioration de la survie sans progression et pour certains de la survie globale.

La question de leur efficacité en situation adjuvante est un véritable enjeu, en particulier chez les patientes à haut risque de récidive.

MonarchE : le sacre de l’abémaciclib

Les résultats de la première analyse intermédiaire de l'étude MonarchE, publié en déc. 2020 (1), attestait d'une supériorité de l'association abémaciclib et hormonothérapie par rapport à une hormonothérapie seule, en adjuvant de cancer du sein à haut risque avec un bénéfice en survie sans maladie invasive à 2 ans, respectivement de 92,2% versus 88,7%.

L'actualisation des données, avec alors plus de 89% des patients ayant fini le traitement et un suivi passant de 19 à 27 mois, a permis de confirmer et renforcer ces résultats avec un bénéfice à 3 ans de 5.4% en survie sans maladie (88.8% versus 83.4%) et de 4.2% en survie sans maladie à distance (90.3% versus 86.1%). L’effet semble persister au-delà des 2 ans de traitement par abémaciclib.

Un bénéfice pour tous ?

Ont été inclus dans cet essai, 5637 patientes présentant un cancer du sein RH+, HER2- avec envahissement ganglionnaire défini par un nombre de ganglions envahis supérieurs à 4 ou compris entre 1 et 3 avec un second facteur de mauvais pronostic : taille > 5 cm ou grade ≥ 3 (cohorte 1) ou Ki67  ≥ 20% (cohorte 2). Près de 95% de la population avait bénéficié d'une chimiothérapie en situation néo ou adjuvante, concordant avec les caractéristiques clinico-pathologiques à haut risque. En dehors des tumeurs de grade I, l'ensemble des sous-groupes semble bénéficier de l'abémaciclib.

Le Ki67 mesuré de façon centralisé, sur les échantillons tumoraux de la cohorte 1, a fait l’objet d’une analyse complémentaire en sous-groupe. Avec un cut-off défini à 20%, 39,1% des patients présentent une tumeur avec Ki67≥ 20%, 37.4% avec Ki67<20%. L'analyse montre un bénéfice indépendant de ce dernier, bien que l'effet de l'abémaciclib semble plus important chez les patients avec un Ki67 élevé.

Ces résultats rendent également compte de la valeur pronostique du Ki67, avec une survie sans maladie invasive bien plus élevé en cas de tumeur avec Ki67 faible, avec des survies à 3 ans de 91,7% dans le bras abémaciclib + hormonothérapie et 87,2% dans le bras hormonothérapie seule versus 86,1% et 79% respectivement.

Abémaciclib en adjuvant vers un nouveau standard ?

Au vu d’un profil de tolérance parfois difficile avec fatigue, trouble digestif, chez des patients guéris, il parait indispensable d’identifier au mieux la population qui tirera le plus grand bénéfice de ce traitement.

Ces données, confirment un bénéfice clinique chez les patients présentant un cancer à haut risque défini par l'envahissement ganglionnaire, la taille et le grade tumoral. L'utilisation du Ki-67 avec un cut-off à 20% semble pouvoir être intégré à ces caractéristiques clinico-pathologiques pour identifier au mieux cette population cible. La FDA a ainsi approuvé ce traitement dans cette population de malades en tenant compte du Ki67.

Il persiste une certaine réserve au vu de données en survie globale encore immatures et de la présence de deux études négatives avec le palbociclib, l’essai Pallas (2), en adjuvant de cancer de stade2/3 et l’essai Penelope B (3), en adjuvant de cancer sans réponse histologique complète après chimiothérapie néoadjuvante.

 

(1) Harbeck N, Rastogi P, Martin M, et al.. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann Oncol. October 2021.

(1) Johnston S.R.D., Harbeck N.,Hegg R.et al.Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2-, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE).J Clin Oncol. 2020; 38: 3987-3998

(2) Mayer E.L., Dueck A.C., Martin M. et al.Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study.Lancet Oncol. 2021; 22: 212-222

(3) Loibl S.,Marme F.,Martin M.et al. Palbociclib for residual high-risk invasive HR-positive and HER2-negative early breast cancer-the penelope-B trial.J Clin Oncol. 2021; 39: 1518-1530