Diabète de type 2 : revue de l’efficacité des analogues du GLP-1

Les analogues du GLP-1 ont démontré une réduction du risque cardio-vasculaire et de la mortalité. Plusieurs équipes de chercheurs (européennes et nord-américaines) ont étudié si ce bénéfice était retrouvé avec les nouveaux analogues du GLP-1 proches de l’exendine-4, et si les évènement rénaux étaient également diminués. Pour cela, ils ont réalisé une méta-analyse de 8 essais randomisés contrôlés, incluant 60.000 patients au total, qui a confirmé la diminution du risque de mortalité toute cause quelle que soit l’homologie structurelle (GLP-1 ou exendine-4) de 12 % (HR 0,88 [0,82 – 0,94], p = 0,0001), et une diminution d’un critère composite rénal de 21 % (HR 0·79 [0,73–0,87], p<0,0001).

Une diminution de la mortalité, du MACE, et des évènements rénaux

Le critère composite rénal était composé de l’apparition d’une macroalbuminurie, du doublement de la créatinine sérique ou d’une diminution de 40 % du débit de filtration glomérulaire, d’une transplantation rénale, ou d’une mort par cause rénale.

De même, le critère composite cardiaque classique MACE composé de la mortalité cardio-vasculaire, d’un AVC, ou d’un infarctus du myocarde, était diminué de 14 % (HR 0,86 [0,80–0,93], p<0,0001). Chacun de ces critère pris individuellement était également diminué de manière statistiquement significative, avec un pourcentage de réduction de 13, 10 et 17 % respectivement. Ce bénéfice cardiovasculaire persistait quelle que soit l’analyse en sous-groupe réalisée : analogue du GLP-1 ou de l’exendine 4, niveau du risque cardiovasculaire à l’inclusion, HbA1c inférieure ou supérieure à 7,5/8,5 % selon les études, IMC supérieur ou inférieur à 30 kg/m², âge supérieur ou inférieur à 65 ans, débit glomérulaire supérieur ou inférieur à 60 mL/min.

Ces bénéfices sont retrouvés sans augmentation du risque d’hypoglycémie, ni de rétinopathie ou d’évènements pancréatiques, deux potentiels effets indésirables un temps suspectés d’être reliés aux analogues du GLP-1.

Des patients sévères avec diabète évolué

Les critères d’inclusion variaient entre les 8 études incluses, mais l’âge moyen était compris entre 60 et 65 ans dans l’ensemble des études, avec systématiquement une majorité d’hommes (entre 60 et 70 %), et un IMC moyen entre 30 et 33 kg/m². Les patients concernés présentaient un diabète évolué : durée moyenne du diabète supérieure à 10 ans sauf dans une étude (9 ans), 40 à 60 % des patients traités par insuline (sauf une étude avec seulement 25%), et une maladie cardiovasculaire présente à l’inclusion chez 80 à 100 % des individus dans 6 études, 73 % et 31 % dans les deux autres.

Un bénéfice certain, mais restant faible en valeur absolu

Cette nouvelle méta-analyse confirme donc le bénéfice cardio-vasculaire, rénal, et la diminution de la mortalité toute cause, avec les analogues du GLP-1, indépendamment de leur homologie structurelle. En revanche, ces données sont à nouveau confirmées chez des patients étant diabétiques depuis plusieurs années (plus d’une décennie en moyenne), en plus de leurs traitement habituels, ne pouvant donc pas supporter les recommandations de 2019 des sociétés européennes du diabète et de cardiologie (EASD et ESC respectivement), qui recommandent ce traitement en première intention avant même la metformine chez des nouveaux diagnostics avec une maladie cardiovasculaire.

Surtout, si l’avènement d’une classe thérapeutique diminuant le risque cardiovasculaire et la mortalité est une révolution pour le diabétologue, après de nombreux échecs de traitement intensifs dans les années 2000, il est nécessaire, pour le médecin comme pour le patient, de se rappeler du bénéfice réel absolu. Dans cette méta-analyse, le bénéfice est de 1 % pour la mortalité toute cause (diminution de 7,7 à 6,6%), et de 1,4 % pour le MACE (11,7 à 10,3%), pour des évènement qui sont retardés plutôt qu’évités.