Cancer du sein triple négatif : confirmation de l’intérêt du pembrolizumab aux stades précoces

La prise en charge néoadjuvante des cancers du sein triple négatif au stade précoce est primordiale, en dehors de rare exception, du fait d’une agressivité tumorale et de rechutes précoces avérées.

Les premiers résultats de l’étude Keynote 522 présentés à l’ESMO 2019 avaient redonné de l’espoir dans le positionnement de l’immunothérapie dans les stades précoces avec une augmentation très significative de la réponse complète histologique dans le groupe recevant le pembrolizumab (64,8%) vs placebo (51,2% : p = 0,00055), ainsi qu’une tendance à une amélioration de la survie sans événement. Ces nouvelles données étaient donc particulièrement attendues.

Définir les séquences thérapeutiques.

L’étude Keynote 522, présentée à l’ESMO 2021, confirme l’augmentation de la survie sans événement et du taux de réponse complète histologique quelque soit le statut PDL1, chez les patientes présentant un cancer du sein triple négatif en phase précoce traitées par pembrolizumab associé à une chimiothérapie en néoadjuvant, suivi d’une maintenance par Pembrolizumab seul.

En pratique, 1174 patientes présentant un cancer du sein triple négatif, en phase précoce, non traitées, de stade T1c N1-2, T2-4 N0-2, étaient randomisées selon un schéma 2 :1 : 784 dans le groupe Pembrolizumab toutes les 3 semaines à la dose de 200 mg associé à une chimiothérapie séquentielle par 4 cycles de carboplatine paclitaxel suivis de 4 cycles de Doxorubicine ou épirubicine cyclophosphamide, puis 9 cycles de pembrolizumab en adjuvant, et 390 dans le groupe Placebo et chimiothérapie.

Cette chimiothérapie n’était pas faite en dose dense. Les patientes étaient stratifiées selon le statut ganglionnaire (N0 vs N+), la taille tumorale (T1-T2 vs T3-T4), l’utilisation du carboplatine (hebdomadaire vs toutes les 3 semaines). La population homogène dans les 2 groupes avaient majoritairement une atteinte ganglionnaire positive, un statut PDL1+. Les co critères de jugements principaux étaient le taux de réponse complète histologique et la survie sans évènement définie par l’absence de progression tumorale sous chimiothérapie, de récidive à distance, de second cancer ou de décès toute cause confondue. 

Un bénéfice indépendant du statut PDL1

Avec une médiane de suivi de 37,8 mois, l’étude est positive concernant ses co-critères de jugements principaux : les résultats sont très en faveur de l’immunothérapie, avec 15,7% des patientes du groupe Pembrolizumab ayant présenté un évènement vs 23,8% dans le groupe Placebo (HR 0,63, ; IC₉₅ : 0,48-0,82, p=0,0003). Le taux de survie sans évènement à 36 mois du bras expérimental est de 84,5% vs 76,8% dans le bras standard. Il s’agit majoritairement de récidive à distance. Ce bénéfice est retrouvé dans tous les sous-groupes, indépendamment du statut PDL1, et semble encore plus marqué dans les stades élevés. Les résultats de survie globale ne sont pas encore matures, mais tendent en faveur du bras Pembrolizumab (HR 0,72, IC₉₅ 0,51-1,02).

Concernant le taux de pCR, celui-ci a été analysé en fonction du statut PDL1 :  en cas de score CPS <1, celui-ci est de 45,3% dans le groupe Pembrolizumab vs 30,3 % dans le groupe Placebo, en cas de score CPS >10, celui est respectivement de 77,9% et 59,8%, confirmant les résultats connus.

Les données de toxicités sont celles attendues pour ce type de traitement : 43,6% d’évènements indésirables de type dysimmunitaire dans le bras expérimental vs 21,9% dans le bras placebo, majoritairement endocriniens et cutanés en phase néoadjuvante. Le taux d’évènement indésirable de grade ≥ 3 est de 77,1 % dans le groupe Pembrolizumab vs 73,3 % dans le groupe placebo (0,5% vs 0,3 % de décès).

Le pembrolizumab nouveau standard

Au vu de ces résultats, l’utilisation du Pembrolizumab associé à une chimiothérapie, restant pour l’instant classique sans argument pour une désescalade, en situation néodjuvante devrait devenir le nouveau standard de la prise en charge des cancers du sein triple négatif au stade précoce.