Dépression : comment la kétamine agit dans les formes sévères

La kétamine est un anesthésique en médecine vétérinaire qui est désormais utilisé comme antidépresseur dans les épisodes dépressifs majeurs sévères et résistantant aux antidépresseurs usuels. La kétamine est un antagoniste non compétitif des récepteurs de N-méthyl-d-aspartate2,3 qui procure des effets antidépresseurs rapides mais son mécanisme d’moléculaire n’était pas bien compris.

Des chercheurs canadiens de l’université de McGill ont découvert qu’une des protéines de liais on au facteur d'initiation appelées 4E-BP, impliquées dans la formation de la mémoire, est la clé pour pemettre l'effet antidépresseur de la kétamine dans le cerveau et son activité sur la plasticité neuronale hippocompale. Une découverte qui permet d’envisager des traitements plus sûrs pour certains patients souffrant de dépression sévère. Ils ont présenté leurs résultats dans la revue Nature.

Des protéines qui agissent comme des interrupteurs

Environ un patient sur trois est résistant aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antidépresseur le plus couramment prescrit en première ligne. Pour pallier ce manque de traitement qui concerne essentiellement les épisodes dépressifs majeurs, les scientifiques se sont tournés vers la kétamine, initialement utilisée pour l'anesthésie et le soulagement de la douleur. Contrairement aux antidépresseurs standard, qui peuvent prendre plusieurs semaines pour avoir un effet, la kétamine agit en quelques heures. Mais jusqu’à présent, on en savait peu sur le mécanisme moléculaire qui déclenche l'effet antidépresseur de la kétamine sur le cerveau.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont étudié l'effet de la kétamine sur le comportement et l'activité neuronale de la souris. En utilisant des outils génétiques pour éliminer certaines protéines cérébrales spécifiques, l'équipe a découvert que lorsque les protéines 4E-BP sont absentes dans le cerveau, en particulier dans les neurones, la kétamine ne peut pas produire son effet antidépresseur. Les 4E-BP agissent comme un interrupteur pour activer ou désactiver le processus de synthèse des protéines, un composant essentiel de la formation de la mémoire.

Des approches thérapeutiques personnalisées

Les chercheurs ont examiné le rôle des 4E-BP sur l'effet de la kétamine dans deux principaux types de neurones : les neurones excitateurs, qui composent la plupart des neurones dans certaines parties du cerveau, et les neurones inhibiteurs, qui contrôlent les neurones excitateurs et ont des effets importants sur le comportement. “Nous nous attendions à ce que les 4E-BP ne soient importants que dans les cellules excitatrices, mais de manière surprenante, l'élimination des 4E-BP des cellules inhibitrices était suffisante pour bloquer l'effet de la kétamine”, a constaté Jean-Claude Lacaille, professeur de neuroscience à l’université de McGill et coauteur de l’étude.

“Notre découverte a le potentiel de nous rapprocher de la recherche d'une alternative plus sûre que la kétamine, et finalement d'une approche médicale personnalisée, où les traitements médicaux seraient adaptés aux caractéristiques individuelles de chaque patient”, se réjouit Aguilar-Valles, coauteur de l’étude.