Hypercholestérolémie réfractaire : une nouvelle voie thérapeutique

Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge des hypercholestérolémies sévères, une proportion non négligeable de patients restent au-dessus des objectifs lipidiques et sont donc exposés à un risque cardiovasculaire accru. Les recherches se poursuivent donc pour proposer de nouvelles options thérapeutiques.

Inhibition de la protéine ANGPLT3

L’inhibition de la protéine angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) est l’une des voies explorées. Cette protéine joue en effet un rôle clé dans le métabolisme lipidique via son action inhibitrice de la lipoprotéine lipase et de la lipase endothéliale.  Les sujets ayant des mutations perte de fonction du gène codant cette protéine ont un phénotype hypolipidémique et un risque de maladie coronaire réduit de 41% par rapport à la population générale.

C’est en partant de ce constat qu’a été développé un anticorps dirigé contre cette protéine, l’évinacumab qui, dans un premier temps, a montré dans un essai preuve de concept, sa capacité à réduire le taux de LDL-cholestérol, indépendamment des récepteurs du LDL. Son efficacité hypolipémiante a ensuite été démontrée chez des patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote dans l’étude ELIPSE HoHF.

Anti-PCSK9 et statines à dose maximale tolérée

L’essai contrôlé de phase 2 dont les résultats sont publiés dans le NEJM a inclus 272 patients ayant une hypercholestérolémie (familiale hétérozygote ou non) réfractaire à un traitement par anti-PCSK9 et statines à dose maximale toléré, avec ou sans ézétimibe. Ils ont été randomisés pour recevoir en plus de ce traitement de l’évinacumab (par voie IV ou sous-cutanée à différentes posologies et rythmes d’administration) ou un placebo.

Au terme des 16 semaines de suivi, les auteurs rapportent une diminution des taux de LDL-C atteignant 50% chez les sujets ayant reçu l’évinacumab à la dose maximale. Une réduction des taux de HDL-C a également été constatée, dont l’impact reste à préciser. En effet, chez les patients ayant un déficit génétique en ANGPTL3, les taux bas de HDL-C ne sont pas associés à un risque cardiovasculaire accru. Les principaux effets indésirables rapportés ont été des douleurs abdominales ou dorsales, des vertiges, de la fatigue et des nausées.  

Des données convergentes

Ainsi, les données de cette étude de phase 2 et des essais antérieurs convergent pour souligner la capacité de ce nouvel anticorps à réduire de façon marquée les taux de LDL-C chez des patients ayant une hypercholestérolémie réfractaire, d’origine familiale ou de cause inconnue.