Diabète de type 2 : la metformine bénéfique au cours de la grossesse

L’insuline est aujourd’hui le seul traitement anti-diabétique autorisé au cours de la grossesse. Une résistance à l’insuline s’aggravant progressivement au cours de la grossesse, la metformine, insulino-sensibilisateur, apparait comme un traitement de choix. Un essai randomisé contre placebo a été conduit dans 29 centres canadiens et australiens, chez des patientes diabétiques de type 2 enceintes et insulinorequérantes en cours de grossesse, avec début du traitement avant 25 SA.

Cette étude démontre l’innocuité fœtale de la metformine sur un critère composite néonatal (incidence 40% dans les deux groupes), ainsi qu’un bénéfice sur l’équilibre glycémique maternel à 34SA (HbA1c 5,9 vs 6,1, p-value 0,02) et une diminution de la macrosomie fœtale (9% <97è percentile contre 15% dans le groupe placébo, p-value 0,04).

Diminution de la prise de poids maternelle et fœtale

Lorsque l’on détaille le critère composite néonatal, aucune donnée n’apparait comme significativement différente entre les deux groupes, bien que parfois importante : mort fœtale ou néonatale (6% dans chaque groupe), complication néonatale liée à l’accouchement (moins de 1% dans chaque groupe), détresse respiratoire (5 et 4% dans les groupes metformine et placebo), hypoglycémie néonatale (12 et 15%), séjour en réanimation néonatale de plus de 24h (20 et 22%) ainsi que la prématurité (26 et 21%).

Le bénéfice fœtal va au-delà de la moindre macrosomie, avec une masse grasse moindre (13,2 vs 14,6, p-value 0,02) et un moindre recours à la césarienne (53%, contre 63% dans le groupe placebo, p-value 0,03). En revanche, il y a plus de petit poids de naissance dans le groupe metformine (13% sont inférieurs au 10è percentile à la naissance, contre 7% dans le groupe placébo, p-value 0,03), mais sans être associée à d’autre complication néonatale comme vue précédemment.

La mère a également un bénéfice pondéral avec une prise de 7,2 kg sous metformine contre 9,0 kg dans le groupe placebo (p-value < 0,0001), associée à une dose inférieure d’insuline en fin de grossesse : 1,1u/kg/j, contre 1,5u/kg/j dans le groupe placebo (p-value < 0,0001). Enfin, un effet indésirable est rapporté chez 30% des femmes sous metformine et 35% dans le groupe placebo (différence non-significative), le plus fréquent étant des troubles gastro-intestinaux (27 et 22% respectivement).

Niveau socio-économique faible et relativement âgées

Les 502 patients incluses (253 sous metformine, 249 sous placebo) étaient d’origines ethniques très diverses : 30% Européennes, 15% Africaines, entre 22 et 32% Asiatiques, et de diverses autres ethnies. En revanche, étaient sur-représentées les statuts socio-économiques faibles (43% des patientes dans chaque groupe) et les immigrées (46%).

Relativement âgées (35 ans en moyenne), l’IMC pré-gestationnel était de 34 kg/m², et une hypertension artérielle pré-gestationnelle était présente chez 18 et 19% des patients dans les groupes metformine et placebo.

Enfin, il est intéressant de noter que les grossesses étaient relativement bien préparées bien que non à l’objectif, avec une première HbA1c en cours de grossesse à 7,1 et 7,3% dans les groupes metformine et placebo respectivement.

Un bénéfice immédiat, à évaluer à plus long terme

Il apparait donc indéniable que la metformine, en ajout à l’insuline, a un intérêt à la fois fœtal et maternel à très court terme, dans cette population de patientes diabétiques de type 2. En revanche, la plus grande incidence de faibles poids de naissance, proche du doublement, peut être associée au plus long cours à une augmentation de l’obésité, de l’hypertension artérielle, ou de moindre développement intellectuel.

Il apparait donc indispensable que cette population, à la fois randomisée et bien phénotypée, soit suivie à plus long terme, pour réévaluer les bénéfices pondéraux et métaboliques au long cours, à la fois chez la mère et chez l’enfant. Mais surtout, nombreux sont les médecins, et les futures mamans, désireux d’avoir une preuve de l’innocuité de la metformine sur le développement au plus long cours de l’enfant (comparée à l’insuline seule), afin de pouvoir en généraliser l’usage durant la grossesse.