Gougerot-Sjögren : 1er essai positif hydroxychloroquine et leflunomide

Le syndrome de Gougerot-Sjögren primaire est une maladie auto-immune caractérisée par un dysfonctionnement des glandes sécrétoires et un syndrome systémique en rapport avec une hyperactivité lymphocytaire B et pour laquelle il n'existe pas de traitement efficace validé.

Sur la base des propriétés complémentaires du léflunomide et de l'hydroxychloroquine dans l'inhibition de l'activation des cellules immunitaires clés de ce syndrome, l'efficacité clinique de l’association léflunomide-hydroxychloroquine a été validée dans une étude versus placebo. L’étude est parue dans le Lancet.

Une réponse validée sur le score ESSDAI

A 24 semaines, la différence moyenne du score ESSDAI, dans le groupe léflunomide-hydroxychloroquine par rapport au groupe placebo est de -4,35 points (95% CI -7,45 à -1,25, p=0-0078). Cette réponse clinique est associée à des modifications significatives des biomarqueurs sanguins et parotidiens.

L’association de léflunomide et d'hydroxychloroquine entraîne une inhibition sans précédent de l'hyperactivité des cellules B, par rapport à la monothérapie, qui est associée à une efficacité clinique accrue. En outre, la réponse à l'ESSDAI a été prédite avec précision à l'aide de l’analyse protéomique sérique de base.

Une étude randomisée

Il s’agit d’un essai clinique randomisé de phase 2A, en double aveugle et contrôlé versus placebo, chez 29 patients souffrant d’un syndrome de Gougerot-Sjögren primaire avec un indice d'activité ESSDAI Gougerot-Sjögren de l’EULAR de 5 ou plus, et un score lymphocytaire de 1 ou plus dans les biopsies de glandes salivaires.

Les patients ont reçu, soit 20 mg de léflunomide et 400 mg d'hydroxychloroquine par jour (n=21), soit un placebo (n=8) pendant 24 semaines. Le principal critère d'évaluation est la différence de variation des scores ESSDAI de 0 à 24 semaines.

Tolérance correcte

Aucun événement indésirable grave n'est survenu dans le groupe léflunomide-hydroxychloroquine et deux événements indésirables graves sont survenus dans le groupe placebo (hospitalisation pour pancréatite et hospitalisation pour lithiase rénale).

Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe léflunomide-hydroxychloroquine sont des troubles gastro-intestinaux (11 patients [52 %] contre deux [25 %] dans le groupe placebo), de modestes augmentations transitoires de l'alanine aminotransférase (dix [48 %] contre un [13 %]) et de brefs épisodes de malaise général et de frissons (neuf [43 %] contre un [13 %]).

Première étude significative versus placebo

Bien que de nombreux essais cliniques de traitements aient été effectués dans le syndrome de Gougerot-Sjögren primaire, peu de progrès ont été réalisés et aucun traitement n’a vu son efficacité validée même si l’hydroxychloroquine est couramment prescrite. Des biothérapies telles que le rituximab et l'abatacept ont montré une efficacité clinique insuffisante.

In vitro, le léflunomide et l'hydroxychloroquine ont montré des effets immuno-inhibiteurs complémentaires et additifs. Des études cliniques antérieures sur l'efficacité des monothérapies à base de léflunomide ou d'hydroxychloroquine ont montré des effets immunitaires inhibiteurs modérés, sans réponse clinique suffisante.

Etude à confirmer

Il s'agit donc du premier essai clinique randomisé et contrôlé versus placebo dans le syndrome de Gougerot-Sjögren primaire montrant une efficacité clinique significative, mesurée par l'ESSDAI et associée à des améliorations significatives d'autres paramètres cliniques, notamment la sécheresse et la fatigue.

Des essais de suivi plus importants de l’association léflunomide-hydroxychloroquine vont démarrer (essai européen) pour vérifier ces résultats prometteurs.