Cancer de la prostate métastasé : un anti-androgène améliore la survie

Dans le cancer de la prostate métastasé répondeur à la déprivation androgénique, l’adjonction d’apalutamide allonge la survie globale et la survie sans progression radiologique.

Ces résultats sont issus d’une étude de phase 3, randomisée en double aveugle, comparant l'apalutamide (240 mg par jour) à un placebo, en sus de la déprivation androgénique habituelle. Un traitement antérieur pour une maladie localisée ou par du docetaxel étaient autorisés. L’étude TITAN est publiée dans le New England Journal of Medicine.

Allongement de la survie

L’étude TITAN a concerné 1 052 hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique et sensible à la castration. Le pourcentage de patients avec une survie sans progression à 24 mois est de 68% dans le groupe apalutamide et de 48% dans le groupe placebo, et les pourcentages de survie globale à 24 mois sont de 82% et 74%, respectivement (rapport de risque de décès = 0,67).

Les taux d'effets indésirables graves sont semblables dans les deux groupes. Dans l'étude TITAN, la fatigue est observée chez 20 % des patients, essentiellement les mêmes que dans le groupe placebo, à mettre en perspective avec l'étude PREVAIL où 36% des patients étaient fatigués sous enzalutamide (patients avec cancer de la prostate sensible à la castration qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie). Des éruptions cutanées sont plus fréquentes dans le groupe traité par l'apalutamide.

Anti-androgène de 3^ème génération

L'inhibition directe du récepteur aux androgènes, en plus de la déprivation androgénique, peut fournir un blocage complet de la signalisation des androgènes plus important que la déprivation androgénique seule, ce qui améliore les résultats pour le patient.

L'apalutamide est un antiandrogène non-stéroïdien oral qui se lie directement au domaine de liaison des ligands du récepteur des androgènes et prévient la translocation des androgènes-récepteurs, la liaison à l'ADN et la transcription par les récepteurs androgéniques. Il est approuvé aux États-Unis et dans l'Union européenne pour le traitement des patients atteints de cancer non métastatique et de la prostate résistant à la castration.

Les traitement ciblant l'axe androgène-récepteur

Le docétaxel a été le seul agent efficace contre le cancer de la prostate résistant à la castration jusqu'en 2011, année où un essai sur l'abiratérone a montré un bénéfice médian de survie de 4 mois supplémentaires dans un essai versus placebo. Depuis lors, plus d'une douzaine d'essais randomisés évaluant divers ARAT dans différents stades cliniques ont été rapportés, tous très positifs.

TITAN représente la plus récente contribution au véritable bourgeonnement d'essais randomisés prospectifs de grande envergure portant sur des médicaments ciblant l'axe androgène-récepteur (ARAT). Ces études ont entraîné une transformation rapide de la prise en charge du cancer de la prostate au stade avancé.

Deux classes d’ARAT

Ces essais ont évalué essentiellement deux classes d'ARAT : l'abiratérone, qui bloque la synthèse des androgènes et des glucocorticoïdes en inhibant le cytochrome P450 17A1 (CYP17A1) et les inhibiteurs des récepteurs androgènes de troisième génération qui se lient au ligand du récepteur androgénique (bloquant ainsi sa liaison à la dihydrotestostérone).

Ces deux classes de médicaments entraînent une inhibition accrue de la transcription des gènes androgénodépendants, au-delà de la déprivation androgénique. Il existe trois inhibiteurs des récepteurs androgéniques de troisième génération : l'enzalutamide, l'apalutamide et le darolutamide. L'enzalutamide a été comparé en face-face avec le bicalutamide, un antiandrogène de deuxième génération, dans deux essais randomisés où il s'est révélé très supérieur sur la survie sans progression.

Bénéfice net sur la survie globale

Les résultats de ces essais sur les médicaments ciblant l'axe androgène-récepteur, qui portent principalement sur l'abiratérone et l'enzalutamide, sont cohérents entre eux. Tous montrent un bénéfice net sur la survie globale ou la survie sans progression, que les patients aient un cancer de la prostate métastatique ou non, résistant à la castration, et que le médicament ciblant l'axe androgène-récepteur soit administré avant ou après une chimiothérapie.

Le profil des effets secondaires des deux médicaments est favorable. Le principal effet indésirable de l'enzalutamide est la fatigue, et les essais de phase 3 montrent une incidence de crises convulsives d'environ 1%.

Avancée du traitement

Le traitement initial du cancer métastatique de la prostate est le traitement par déprivation androgénique par castration médicale ou chirurgicale. Au cours des dernières années, les résultats de plusieurs essais cliniques de phase 3 randomisés de grande envergure ont montré que la survie est allongée, particulièrement chez les patients atteints d'une maladie à haut risque ou à volume élevé, lorsque la déprivation androgénique est associée, soit à l'acétate d'abiratérone plus la prednisone, soit au docétaxel pour le cancer de la prostate métastatique au moment de la première administration de la déprivation androgénique lorsque cette maladie est sensible à la castration.

Toutefois, l'âge du patient, les affections coexistantes, l’extension de la maladie et les préférences du malade peuvent influer sur le choix de débuter par une chimiothérapie comme le docétaxel. Le traitement par acétate d'abiratérone nécessite l'administration concomitante de prednisone pour prévenir une augmentation de la corticotrophine et il peut, de ce fait, entraîner des effets indésirables secondaires à un excès de corticoïdes et à la toxicité hépatique.