Antipsychotiques : glycémie perturbée indépendamment de la prise de poids

Chez les patients atteints de troubles psychotiques, le traitement par antipsychotiques s’accompagne d’une dysrégulation mesurable de l’équilibre glucidique, indépendamment de la prise de poids, de la dose, du diagnostic ou de la durée d’exposition. Ces données plaident pour un dépistage métabolique systématique et précoce, puis une prise en charge active des anomalies glycémiques induites par les antipsychotiques.

Les antipsychotiques sont indispensables dans les troubles mentaux sévères comme la schizophrénie, mais leur coût cardiométabolique est majeur. Si la littérature s’est surtout focalisée sur la prise de poids, la question cruciale est de savoir si les médicaments eux-mêmes perturbent la régulation glucidique, au-delà de l’adipogénèse.

Publiée dans le JAMA Psychiatry, cette revue systématique et méta-analyse d’essais contrôlés randomisés, incluant 163 ECR (127 en méta-analyse), montre que, versus placebo, les antipsychotiques augmentent la glycémie à jeun (différence moyenne [DM] 0,72 mg/dL ; IC à 95 % 0,54–1,08), l’insulinémie à jeun (DM 1,94 μUI/mL ; 1,28–2,61), l’HbA1c (DM 0,04 % ; 0,02–0,05) et le risque d’hyperglycémie (OR 1,29 ; 1,04–1,59 ; p=0,02). Ces anomalies sont reproduites chez volontaires sains, confortant un effet pharmacologique direct qui ne se résume pas au gain pondéral.

Différences entre molécules indépendamment de la hiérarchie de prise de poids attendue

Au total, 35 952 patients sous antipsychotiques et 19 010 sous placebo ont alimenté la synthèse qualitative (28 975 et 15 101 en méta-analyse). Les altérations métaboliques concernent aussi la résistance à l’insuline (indices type HOMA-IR) et le risque d’hyperglycémie ≥126 mg/dL. En analyse de sous-groupes, ni le type de trouble psychiatrique, ni l’âge, ni l’exposition antérieure, ni la coprescription de psychotropes n’atténuent de manière constante la dysrégulation glucidique.

Les différences entre molécules existent mais ne suivent pas strictement la hiérarchie de prise de poids attendue ; ainsi, des composés dits « neutres sur le poids » ne sont pas exonérés de risque glycémique, alors que certains avec propension pondérale élevée n’augmentent pas uniformément l’HbA1c. Les métarégressions ne retrouvent aucune relation avec la durée d’étude ni la dose moyenne, soulignant que des expositions brèves peuvent déjà dégrader la régulation glucidique.

Sur le plan clinique, ces effets se traduisent par un fardeau métabolique cumulatif, d’autant plus préoccupant que le diabète de type 2 reste sous-dépisté et sous-traité dans cette population. Il n’y a pas d’événements indésirables médicamenteux immédiats attendus dans des essais cliniques randomisés de courte durée, mais une augmentation significative de marqueurs glycémiques qui expose à un risque cardio-vasculaire accru à moyen terme.

Un parcours métabolique standardisé pour tout patient sous antipsychotique

La recherche a interrogé MEDLINE, Embase, PsycINFO, CINAHL, CENTRAL et Web of Science jusqu’au 3 février 2025, en retenant des ECR en double aveugle comparant antipsychotique versus placebo ou absence d’intervention, chez patients avec troubles mentaux sévères ou volontaires sains, sans restriction de molécule ni de durée. Les critères primaires étaient la glycémie et l’insulinémie à jeun, et l’HbA1c ; les analyses à effets aléatoires ont été complétées par des sous-groupes (diagnostic, durée, type d’AP, âge, coprescriptions, exposition antérieure) et des métarégressions.

Selon les auteurs, il est nécessaire d’instaurer un parcours métabolique standardisé pour tout patient traité par antipsychotique, même à « faible risque pondéral » : bilan de base (glycémie, HbA1c, profil lipidique), recontrôle à 4–12 semaines, puis surveillance trimestrielle/semestrielle selon le statut, intégrant poids, tour de taille et pression artérielle. En cas d’anomalies, il faut d’abord privilégier l’optimisation du mode de vie et discuter des interventions pharmacologiques fondées sur les preuves (metformine, et selon contexte, agonistes des récepteurs du GLP-1), tout en évaluant la possibilité de switch vers un antipsychotique au profil métabolique plus favorable. En somme, la prescription d’antipsychotiques doit désormais s’accompagner d’une vigilance glycémique systématique, car l’effet délétère ne se limite pas… à la prise de poids.