Syndrome de Richter : résultats de la combinaison Atezolizumab, Venetoclax et Obinutuzumab

Le syndrome de Richter consiste en l'évolution d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou d’un lymphome lymphocytique vers un lymphome agressif, et notamment un lymphome B diffus à grandes cellules ¹. En dépit des progrès thérapeutiques considérables des thérapies ciblées dans la LLC (inhibiteurs de BTK ou de BCL2), le traitement des patients atteints d’un syndrome de Richter reste complexe et l’immunochimiothérapie permet d’obtenir des taux de réponse global <40% et une survie globale médiane de 6 à 12 mois ². D’autre part, les tentatives d'intensification de l’immunochimiothérapie n’ont pas amélioré les résultats, se heurtant à une aggravation du profil de toxicité et de la mortalité liée au traitement. Les auteurs de l’étude de phase 2 MOLTO ont évalué l’association de l’atezolizumab (anticorps inhibant PD-1), du venetoclax (inhibiteur de BCL2 engendrant l’apoptose) et de l’obinutuzumab (anticorps anti-CD20) chez des patients atteints de syndrome de Richter et naïfs de traitement ³.

Une étude ouverte de phase 2

Entre Octobre 2019 et Octobre 2022, 28 patients ont été inclus dans cette étude. Les patients recevaient 35 cycles de 21 jours de traitement : d'obinutuzumab (1000 mg au J1-2, J8 et J15 du C1, puis au J1 de C2 à C8), et d'atezolizumab intraveineux (1200 mg au J2 du C1 et 1200 mg au J1 de C2 à C18), ainsi qu'un traitement oral continu par venetoclax (escalade de dose jusqu’à atteindre 400 mg au J1 du C3 et qui sera poursuivi jusqu’au C35). Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global à J21 du C6 dans la population en intention de traiter.

Une stratégie chemo-free prometteuse

Au cycle 6, 19 des 28 patients étaient en réponse, avec un taux de réponse global de 67,9 % (95%CI, 47,6–84,1).  Avec un suivi médian de 16,8 mois, la survie sans progression à 12 mois était de 42,9% (95%CI, 24,6–60,0) et la survie globale de 64,3% (95%CI, 43,8-78,9). L'évaluation de la durée de la réponse montrait que 57,9% des patients (11 sur 19) répondaient encore au traitement (95%CI, 33,2–76,3). La survie sans progression et la durée de la réponse à 12 mois étaient toutes deux de 87,5% (95%CI, 38,7–98,1) chez les patients en rémission complète et de 36,4 % (11,2–62,7) chez les patients en rémission partielle.

Un profil de toxicité dominé par les neutropénies

Des effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou plus ont été rapportés chez 17 patients (61% ; 95%CI, 40,6–78,5). Le principal effet indésirable de grade ≥3 était la neutropénie qui touchait 39% des patients (21,5–59,4). Des effets indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez huit patients (29% ; 14,2–48,7), principalement des infections (cinq [18 % ; 6,1–36,9] des 28 patients).  Dans l'ensemble de la cohorte, il y a eu deux décès (7 %) attribués à des effets indésirables pendant l'étude (un décès dû à une septicémie et un autre à une pneumonie fongique). Un autre patient est décédé d'une pneumonie interstitielle liée à la COVID-19, sept mois après la fin du traitement. 

Les résultats de cette étude internationale de phase 2 révèlent une efficacité intéressante de la combinaison atezolizumab, venetoclax et obinutuzumab en première ligne de traitement de patients atteints de syndrome de Richter.

 

Références

1. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022;36:1720-48.
2. Al-Sawaf O, Robrecht S, Bahlo J, et al. Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia (CLL)-a pooled analysis of German CLL Study Group (GCLLSG) front line treatment trials. Leukemia 2021;35:169-76.
3. Tedeschi A, Frustaci AM, Condoluci A, et al. Atezolizumab, venetoclax, and obinutuzumab combination in Richter transformation diffuse large B-cell lymphoma (MOLTO): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2024.