Cancer du sein triple négatif : résultats de l’essai KEYLYNK 009

Le rationnel à l'utilisation des inhibiteurs de PARP dans les cancers du sein triple négatif est fondé sur la présence très fréquente d'anomalies de la recombinaison homologue, drivées ou non par une mutation BRCA, poussant à se questionner sur l’utilité de généraliser cette classe thérapeutique à tous les cancers au profil BRCA-like.

Parallèlement, une interaction et synergie entre inhibiteurs de CheckPoint et inhibiteurs de PARP a été démontré, suggérant une augmentation de la réponse immune en combinaison. Plusieurs essais notamment l'étude TOPACIO, combinant Pembrolizumab et Niraparib quel que soit le statut BRCA, retrouvent des résultats intéressants, même en l'absence de mutation germinal.

1^ère ligne métastatique, quel que soit le statut BRCA

Présentée oralement par H. Rugo, l’étude de phase II KEYLYNK 009 est négative en survie sans progression et survie globale à l'adjonction d'un traitement d'entretien par Pembrolizumab et Olaparib après réponse à une première ligne de chimiothérapie, des cancers du sein triple négatif.

En pratique, 460 patientes présentant un cancer du sein triple négatif métastatique ou localement avancé inopérable, non prétraitées en phase métastatique, ayant progressées au moins 6 mois après un traitement adjuvant, ont été inclues dans l'étude pour recevoir un traitement d'induction par Carboplatine (AUC 2, J1-J8) et Gemcitabine (1000 mg/m² J1-J8), Pembrolizumab (200 mg) toutes les 3 semaines pour 4 à 6 cycles. Les patientes en réponse complète, partielle ou avec une maladie stable (N = 271) à l'issue de la chimiothérapie ont été randomisées selon un schéma 1:1 pour recevoir un traitement d'entretien par Pembrolizumab (200 mg toutes les trois semaines jusqu'à 35 cycles et/ou progression) et Olaparib (300 mg matin et soir) (N = 135) versus poursuite de la chimiothérapie et de l'immunothérapie jusqu'à mauvaise tolérance ou progression (N = 137).

Les patientes étaient stratifiées selon le type de réponse (réponse complète ou partielle vs stabilité tumorale), le statut PDL1 (CPS ≥1 vs <1), le statut BRCA (mutation germinale vs non mutée). Le critère de jugement principal était la survie sans progression et la survie globale dans la population générale, les critères de jugement secondaire la survie sans progression, la survie globale, chez les patientes avec un score CPS ≥ 10, mutées BRCA, et la tolérance.

Une tendance favorable en cas de mutation BRCA

Concernant la population, on observe un âge médian de 56,5 ans, un score CPS ≥ 1 chez 78 %, et ≥ 10 chez 48 % des malades, une mutation BRCA retrouvée chez 22 % des malades, un score HRD positif chez 59 % des patientes, 67 % étaient en rechute métastatique, 70 % en réponse complète ou réponse partielle après chimiothérapie d'induction.

Après un suivi médian de 17,2 mois, l'étude est négative concernant son critère de jugement principal dans la population générale avec une médiane de survie sans progression de 5,5 mois dans le bras Pembrolizumab Olaparib versus 5,6 mois dans le bras Chimiothérapie Pembrolizumab, soit un taux de survie sans progression à 12 mois de 33,3 % vs 29,3 % (HR 0,98, IC95 % : 0,72 – 1,33, p = 0,4556). La médiane de survie globale est de 25,1 mois dans le bras expérimental versus 23,4 mois dans le bras standard soit un taux de survie globale à 24 mois de 51,5 % versus 43,1 % (HR 0,95, IC 95 % : 0,64-1,40).

Dans les sous-groupes avec CPS ≥ 10, on ne note pas de différence notable. Dans le sous-groupe muté BRCA, on note une tendance favorable à l'association Pembrolizumab Olaparib avec une médiane de survie sans progression de 12,4 mois versus 8,4 mois, soit un taux de survie sans progression à 12 mois de 52,2 % vs versus 45,1 %, une médiane de survie globale non atteinte versus 23,4 mois, et un taux de survie globale à 24 mois de 62,8 % versus 46,9 %. Concernant la tolérance, on note la survenue d'effets secondaires de grade ≥ 3 chez 32,6 % des patientes du bras expérimental versus 68,4 % du bras standard.

Cette étude négative, appuie néanmoins l'intérêt des inhibiteurs de PARP en maintenance en cas de mutation BRCA, mais pose la question du réel ajout du Pembrolizumab dans cette indication.