L’optimisation de la thérapie génique betibeglogene autotemcel permettrait d’obtenir une indépendance aux transfusions chez 9 malades sur 10 dans la bêta-thalassémie de génotype non-β⁰/β⁰.

La thérapie génique avec le betibeglogene autotemcel (beti-cel) est en cours d’optimisation chez des patients atteints de β-thalassémie dépendante des transfusions. Beti-cel ajoute des copies fonctionnelles d'un HBB modifié contenant une substitution d'acide aminé (T→Q) en position 87 et des éléments régulateurs de la β-globine dans les cellules souches hématopoïétiques par l'intermédiaire de cellules CD34+ autologues transduites avec le vecteur lentiviral BB305 défectueux en réplication et auto-inactivant.

Les résultats de l’analyse intermédiaire de cette étude de phase 3 ont été présentés lors du 63e congrès annuel 2021 de l'American Society of Hematology (ASH) et publiés en parallèle dans le New England Journal of Medicine.

91% des patients indépendants aux transfusions

Sur 23 patients atteints de β-thalassémie dépendante des transfusions qui ont reçu des cellules hématopoïétiques autologues transfectées, 91% sont devenus indépendants aux transfusions ; les 2 patients restants ont présenté un faible niveau de prise de greffe des cellules exprimant le vecteur. Avec un suivi médian de 29,5 mois, le taux d'hémoglobine moyen est de 11,7 g par décilitre.

Le profil de sécurité du beti-cel est cohérent avec celui de la myéloablation à base de busulfan. Quatre patients ont eu au moins un événement indésirable que les investigateurs ont considéré comme lié ou possiblement lié au beti-cel ; tous les événements étaient sans gravité, à l'exception d'une thrombocytopénie (chez un patient). Aucun cas de cancer n'a été observé.

Une étude ouverte

Dans cette étude ouverte de phase 3, les chercheurs ont évalué l'efficacité et la sécurité du beti-cel chez des patients adultes et enfants atteints de β-thalassémie dépendante des transfusions et d'un génotype non-β⁰/β⁰.

Les patients ont subi une myéloablation au busulfan (avec des doses ajustées sur la base d'une analyse pharmacocinétique) et ont reçu le beti-cel par voie intraveineuse.

Le critère d'évaluation principal était l'indépendance transfusionnelle (c'est-à-dire un taux d'hémoglobine moyen pondéré de ≥9 g par décilitre sans transfusion de globules rouges pendant ≥12 mois).

Optimisation des études antérieures

Dans deux études cliniques de phase 1-2 (HGB-204 et HGB-205) portant sur des adolescents et des adultes, 11 des 14 patients atteints de β-thalassémie et d'un génotype non-β⁰/β⁰ avaient obtenu une indépendance transfusionnelle après perfusion de beti-cel. Chez ces patients, cependant, les taux d'hémoglobine moyens pondérés après perfusion, qui variaient de 9,1 à 13,2 g par décilitre, étaient souvent inférieurs aux taux normaux.

Il a, par ailleurs, été démontré que le nombre de copies du vecteur et le pourcentage de cellules positives au vecteur lentiviral avec le beti-cel étaient corrélés aux taux d'hémoglobine ; par conséquent, le processus de transduction a été affiné pour augmenter le nombre de copies du vecteur avec le beti-cel et, pour augmenter les taux d'hémoglobine adulte (HbA) dérivée de la thérapie génique avec une substitution d'acide aminé T87Q (Hb^AT87Q).

L'amélioration de la transduction des cellules souches hématopoïétiques a permis d'obtenir des taux d'Hb^AT87Q plus élevés dans l'étude actuelle que dans les études précédentes de phase 1-2.

Ces données suggèrent que chez la plupart des patients atteints de β-thalassémie dépendante des transfusions et de génotype non-β⁰/β⁰, une perfusion unique de beti-cel est potentiellement curative grâce à l'indépendance transfusionnelle et à l'obtention de taux d'hémoglobine proches de la normale.