Ostéoporose : associer un anabolique à un antirésorbeur en cas d’échec

L’ostéoporose post-ménopausique repose sur une fragilité osseuse liée à la perte de masse osseuse et à l’altération microarchitecturale, exposant aux fractures. Les séquences thérapeutiques sont devenues centrales chez certaines malades difficiles, avec l’idée qu’un anabolique en premier maximiserait les gains de densité minérale osseuse (DMO) et la réduction du risque fracturaire. Or, en vie réelle, la plupart des patientes commencent par un anti-ostéoporotique anti-résorbeur, et désormais souvent le dénosumab.

Le problème se pose lorsque la réponse à ce dernier est insuffisante ou qu’une fracture survient sous traitement : le passage du dénosumab vers un analogue de la PTH ou vers le romosozumab peut entraîner un « rebond du remodelage osseux », avec hausse des marqueurs et risque fracturaire, notamment vertébral.

L’hypothèse de l’intérêt de l’association anti-résorbeur et ostéoformateur a été testée dans cette étude publiée dans Arthritis & Rheumatology : plutôt que d’arrêter le dénosumab, les auteurs ont associé secondairement le romosozumab, un anticorps anti-sclérostine à action duale, afin de relancer une formation osseuse tout en maintenant la suppression de la résorption. Par ailleurs, le dénosumab élève la sclérostine circulante et pourrait rendre la cible plus sensible à un anti-sclérostine. Le résultat essentiel de cette étude exploratoire montre que, sur le plan biologique, la réponse anabolique au romosozumab n’est pas émoussée en cas de poursuite du traitement par le dénosumab.

DMO et marqueurs : un signal plus net sur l’anabolisme que sur l’écart de DMO

Cinquante femmes ont été étudiées au bout de 24 mois de dénosumab, 25 ajoutant le romosozumab au dénosumab pendant 12 mois et 25 témoins appariées poursuivant le dénosumab seul (sur 36 mois au total). À M+12, la différence intergroupe de variation de DMO au rachis lombaire est de 3,3% (IC à 95% −5,2 à 11,8), soit une tendance non significative en faveur de l’association, dans un essai sous-puissant pour détecter l’écart attendu.

En lecture longitudinale, les gains de DMO depuis M−24 jusqu’à M+12 atteignent environ 11% dans le groupe association, tandis que le groupe dénosumab seul n’affiche qu’une hausse modeste et non significative d’environ 3% entre M0 et M+12, pour un gain total d’environ 8% sur 36 mois. Les sites corticaux (col fémoral, hanche totale) suivent un profil similaire mais de moindre amplitude, cohérent avec une réponse plus dépendante du remodelage, déjà profondément inhibé par le dénosumab au long cours.

Le signal le plus convaincant concerne les marqueurs : après introduction du romosozumab, P1nP (marqueur de formation) augmente significativement entre M0 et M+3 de +22,5 ng/mL (SE 8,7 ; p=0,028), avec une ampleur proche de celle observée chez des patientes naïves de tout traitement antiostéoporotique, alors même que le CTX (marqueur de résorption) demeure fortement supprimé, soutenant un bilan net en faveur de la formation osseuse. L’étude n’avait pas pour objet principal la tolérance et ne rapporte pas d’analyse détaillée d’événements indésirables ; elle se concentre sur DMO et biomarqueurs, et ne renseigne pas les issues fracturaires, point clé pour juger le bénéfice clinique.

Une impasse clinique : échec sous dénosumab, sans option « switch » simple

Les auteurs ont conduit une étude combinant phases rétrospective et prospective sur 36 mois, analysée par appariement prospectif sur score, comparant deux trajectoires : dénosumab pendant 24 mois puis ajout du romosozumab pendant 12 mois, versus dénosumab poursuivi seul sur 36 mois. Les DMO et marqueurs de remodelage (CTX, P1nP) ont été mesurés à des temps standardisés, avec une analyse en « single batch » des biomarqueurs, limitant la variabilité analytique.

La stratégie d’inclure des patientes sous dénosumab depuis deux ans vise à capter une phase de remodelage « fermé », où les variations ultérieures reflètent surtout la formation par modeling ; cela renforce la plausibilité mécanistique, mais restreint la transposabilité aux expositions plus courtes. Les limites sont majeures pour la généralisabilité des résultats : effectif réduit, absence de randomisation, risque de confusion résiduelle (IMC et eGFR non inclus dans le score, même si l’IRC sévère était exclue et l’IMC équilibré), et surtout absence d’un critère clinique de fractures. Le choix de ne pas inclure un bras « switch » dénosumab puis romosozumab est compréhensible au regard des données de rebond à l’arrêt du denosumab et de fractures vertébrales rapportées, mais il empêche de situer l’association par rapport à une stratégie de transition contrôlée.

En pratique, ces résultats sont surtout exploratoires mais intéressants : chez une patiente ménopausée avec une ostéoporose sévère, en échec du dénosumab au long cours (perte de DMO et/ou fracture), l’ajout de romosozumab sur 12 mois pourrait constituer une option pour « relancer » la formation osseuse sans interrompre le dénosumab, donc sans déclencher de rebond. Le coût et les conditions de remboursement limitent toutefois l’applicabilité sans une étude plus large avec critères fracturaires, et une meilleure définition des profils répondeurs (activité de formation de base, réponse P1nP précoce, sites corticaux), afin d’identifier les patientes chez qui l’association apporte un réel gain clinique au-delà du signal biologique.