Obésité : un double agoniste GLP-1/Glucagon offre une nouvelle voie

Chez 610 adultes chinois en surpoids ou obèses, le mazdutide 4 mg ou 6 mg hebdomadaire. induit –11 % à –14 % de perte pondérale à S48 et améliore l’ensemble des paramètres cardiométaboliques y compris hépatiques. La tolérance digestive, majoritairement bonne, peut positionner ce double agoniste comme nouvel outil de première ligne.

Près d’un Chinois sur deux présente excès pondéral, exposant à une stéatose hépatique, une dyslipidémie et un diabète. Les analogues du GLP-1 réduisent le poids mais n’inversent pas toujours la stéatose hépatique ; l’ajout d’un agoniste du glucagon pourrait accentuer la lipolyse hépatique, à condition de neutraliser l’hyperglycémie. Le mazdutide combine ces deux cibles, GLP1 et glucagon et, en phase 2, a déjà montré qu’il permettait d’obtenir une baisse de 12 % du poids en 24 semaines.

L’essai de phase 3, GLORY-1 en double aveugle, et publié dans le New England Journal of Medicine, a comparé le mazdutide 4 mg ou 6 mg à un placebo en prise hebdomadaire, durant 48 semaines chez des adultes (IMC ≥ 28 kg/m² ou ≥ 24 kg/m² + comorbidité). À S32, la perte moyenne est de –10,1 % (4 mg) et –12,6 % (6 mg) vs +0,5 % placebo. De plus, 74 % et 82 % des patients traités atteignent au moins 5 % de réduction du poids (10 % placebo, p<0,001). Près de la moitié des patients du groupe 6 mg (49,5 %) dépassent –15 % de perte de poids versus 2 % placebo.

Forte réduction associée de la stéatose hépatique

À S48, les diminutions se consolident : –11,0 % (4 mg) et –14,0 % (6 mg) contre +0,3 % dans le groupe placebo. Toutes les variables prespécifiées s’améliorent : tour de taille –9 cm (6 mg), masse grasse –15 %, HbA1c –0,5 pt, HOMA2-IR –34 %, PAS –6 mm Hg, CRP-hs –33 %. Dans le sous-groupe MAFLD (49 %), la stéatose mesurée par IRM-PDFF recule de 36 % (4 mg) et 48 % (6 mg). Les lipides s’ajustent (TG –25 %, LDL-c –7 %, HDL-c +10 %).

Les effets indésirables sont surtout gastro-intestinaux : nausées (24 %/29 %), diarrhées (18 %/22 %), vomissements (10 %/14 %), pour 6 mg/4 mg ; la majorité grade 1-2, transitoires après titration. Une hypoglycémie est rare (< 1 %, aucun cas sévère). Les arrêts liés aux effets indésirables restent faibles (0,5 % 6 mg ; 1,5 % 4 mg ; 1 % placebo). Aucune élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques ou de la fréquence cardiaque n’a été observée.

Une possible meilleure tolérance digestive

GLORY-1, conduit dans 29 centres chinois, a randomisé 610 patients (âge moyen 34 ans ; IMC 31 kg/m²) via un schéma d’escalade (2, puis 4, puis 6 mg) pour limiter l’intolérance digestive. L’analyse « treatment-policy » inclut les abandons et l’initiation de nouveaux traitements amaigrissants, reflétant la pratique réelle. Population plus jeune et métaboliquement moins délétère que les cohortes occidentales, mais forte prévalence de MAFLD (49 %) et de dyslipidémie (62 %), rendant les résultats pertinents pour l’Asie en pleine transition nutritionnelle.

Selon un éditorial associé, le mazdutide pourrait devenir l’option injectable hebdomadaire de référence avant le tirzepatide, notamment chez les sujets avec stéatose et dyslipidémie concomitantes. Sa puissance pondérale (–14 %) reste inférieure aux –20 % du tirzepatide mais s’accompagne d’une tolérance digestive légèrement meilleure et d’un impact lipidique/plaque potentiellement supérieur via le glucagon. L’identification de biomarqueurs prédictifs de réponse (génomique, microbiote) aidera à personnaliser l’escalade thérapeutique dans une stratégie globale incluant nutrition, activité physique et politiques de santé publique pour enrayer la pandémie d’obésité.