Maladie de Horton : moindre recours aux corticoïdes avec un inhibiteur de JAK

La maladie de Horton, ou artérite à cellules géantes (ACG), demeure un défi thérapeutique avec la nécessité le plus souvent d’une corticothérapie prolongée, délétère pour la santé des malades. Bien que les corticoïdes soient couramment utilisés, les options thérapeutiques ciblées avancées sont limitées. L'utilisation du tocilizumab a été autorisée, mais les patients ne guérissent pas toujours ou peuvent rechuter.

Le rôle des cytokines, notamment l'interleukine-6 (IL-6) et l'interféron gamma (IFN-γ), est bien établi dans la pathogenèse du Horton. L'upadacitinib (UPA), un inhibiteur sélectif des JAK (JAKi) administré par voie orale et approuvé pour diverses maladies inflammatoires, pourrait offrir une nouvelle approche thérapeutique prometteuse grâce à son action inhibitrice sur les cytokines dépendantes des JAK, telles que l'IL-6 et l'IFN-γ.

Dans une étude randomisée de phase 3, présentée au congrès de l’EULAR 2024, le critère principal de rémission soutenue (absence de signes ou de symptômes de Horton entre les semaines 12 et 52 ainsi que l'adhésion à un régime de réduction des corticoïdes) est atteint chez 46 % des 210 personnes randomisées pour recevoir une dose unique quotidienne de 15 mg d'upadacitinib et chez 29 % des 105 personnes randomisées pour recevoir un placebo (p = 0,0019) (en sus de la corticothérapie à dose décroissante).

1^ère étude randomisée testant un JAKi dans la maladie de Horton

L'étude SELECT-GCA, une étude de phase 3, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (PBO), a évalué l'efficacité et la sécurité de l'upadacitinib par rapport au placebo, en association avec un protocole de décroissance progressive des corticoïdes chez les patients atteints de Horton. Cette étude, menée dans 24 pays et s'étendant sur deux périodes de 52 semaines, a présenté des résultats prometteurs lors de la première période de 52 semaines.

Les patients, âgés de 50 ans ou plus et diagnostiqués avec une maladie de Horton nouvellement apparue ou récidivante, ont été traités avec de l’upadacitinib 7,5 mg ou 15 mg (UPA7.5 ou UPA15) une fois par jour, combiné avec une réduction des corticoïdes sur 26 semaines, ou avec un placebo sur une réduction des corticoïdes sur 52 semaines. Les critères d'éligibilité incluaient une exposition antérieure aux corticoïdes à des doses ≥ 40 mg de prednisone par jour avant le début de l'étude et un dosage de prednisone ≥ 20 mg par jour au début de l'étude.

Des résultats prometteurs

Sur les 428 patients randomisés et traités (PBO, n=112; UPA7.5, n=107; UPA15, n=209), les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les groupes de traitement, avec 70% de nouveaux cas et 30% de récidives de maladie de Horton.

Le critère principal de rémission soutenue à 52 semaines a été atteint par 46% des patients sous UPA15 contre 29% sous PBO (p=0,0019). De plus, l'UPA15 a permis d'atteindre 9 des 11 critères secondaires contrôlés, dont la rémission complète soutenue de la semaine 12 à 52 (37% contre 16%, p<0,0001).

Une réduction du risque de rechute et une amélioration significative des scores de fatigue FACIT ont également été observées avec l'UPA15 (changement moyen des moindres carrés : UPA15, 1,7; PBO, -2,4; p=0,0036). L'exposition cumulative aux corticoïdes sur 52 semaines a été significativement plus faible avec UPA15 par rapport au PBO (exposition médiane de 1615 mg contre 2882 mg, p<0,0001).

Une tolérance en ligne avec les études précédentes

Les résultats de tolérance sur 52 semaines sont globalement similaires entre les groupes upadacitinib et placebo, bien que des taux numériquement plus élevés d'infections graves et d'événements cardiovasculaires majeurs (MACE) aient été observés dans le groupe placebo. Aucun MACE n'a été signalé dans les groupes upadacitinib.

Les taux de zona, de lymphopénie, d'anémie et de cancer de la peau non mélanome sont numériquement plus élevés avec UPA15 que PBO.

Les taux de thrombo-embolies veineuses sont comparables entre les groupes. Les taux d'événements indésirables graves et de malignités, à l'exception des cancers de la peau non mélanome, sont similaires entre UPA15 et placebo. Quatre décès liés au traitement ont été rapportés : deux dans le groupe placebo et deux dans le groupe UPA15 (dont un attribué au Covid-19 et l'autre à une cause inexpliquée).

En conclusion

L’upadacitinib 15 mg par jour, associé à une réduction des corticoïdes sur 26 semaines, démontre une efficacité supérieure et une réduction de l’utilisation des corticoïdes par rapport au groupe placebo où la réduction des corticoïdes s’est faite sur 52 semaines.

Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié, malgré l’âge plus élevé des patients, confirmant ainsi le profil de sécurité connu de l’upadacitinib.

L’upadacitinib 15 mg/jour offre un profil bénéfice-risque favorable et représente un nouveau traitement oral ciblé potentiel pour les patients atteints de maladie de Horton qui ne répondent pas ou rechutent avec les autres traitements. Selon l'EMA, il est déconseillé d'utiliser les JAKi chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Compte tenu de ces règles, les experts présents à la session ne recommandent pas d'utiliser ce médicament comme traitement de première intention, comme dans la polyarthrite rhumatoïde.