Cancer bronchique non à petites cellules avec altération de MET : perspectives

Les thérapies ciblées ont révolutionné la prise en charge des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules avec addiction oncogénique. Les altérations du gène MET peuvent être acquises de novo ou constituer un mécanisme de résistance aux thérapies ciblées (les plus fréquentes altérations de MET étant le saut de l’exon 14 de MET et les amplifications de MET).

De ce fait, des thérapies anti MET sont en cours de développement et une revue récemment plubliée dans le Journal of Thoracic Oncology fait le point.

Altérations de MET de novo : plusieurs thérapies prometteuses

Les sauts de l’exon 14 de MET sont retrouvées dans 2 à 4% des CBNPC avancés. Les patients concernés sont plus âgés (médiane d’âge 70 ans), avec très souvent un tabagisme important. La mutation saut de l’exon 14 de MET est souvent mutuellement exclusive des autres mutations. Le saut de l’exon 14 de MET confère aux tumeurs CBNPC une sensibilité au TKI anti-MET : le crizotinib a une AMM et est disponible en RTU en 2^ème ligne après progression sous chimiothérapie à base de Platine ; le capmatinib dispose d’une AMM, mais n’est pas remboursé suite à un avis défavorable de la Commission de la Transparence étant donné un niveau de preuve d’efficacité jugé trop faible.

D’autres molécules existent comme le tepotinib, le savolitinib, et le glumetinib uniquement disponibles dans des essais cliniques. L’amivantamab, un anticorps bispécifique anti-MET et anti-EGFR a aussi été testé dans l’essai CHRYSALIS, dans la cohorte MET-2 spécifique aux patients porteurs d’un CBNPC avancé avec saut de l’exon 14 de MET.

Les amplifications de MET (gain du nombre de copies du gène MET) se retrouvent dans 1 à 5 % des CBNPC avec de même une association forte au statut tabagique. On retrouve plus fréquemment des co-mutations dans ces tumeurs (TP53, KRAS et KEAP1). La surexpression de c-MET correspond quant à elle à une surproduction du récepteur MET en IHC. Cette altération se retrouve dans 35 à 72 % des CBNPC, et est corrélée à une moins bonne survie. Les TKIs anti-MET sont aussi testés dans les amplifications et surexpression de MET dans des essais de phases précoces 1 et 2 avec des résultats encourageant mais préliminaires.

Amplifications de MET, 2^ème mutation de résistance acquise aux anti-EGFR

Les amplifications de MET acquises représentent de 5 à 22 % des mécanismes de résistances aux TKI anti-EGFR administrés chez les CBNPC mutés EGFR. Elles représentent ainsi le 2^ème mécanisme de résistance aux TKI anti-EGFR, en terme de fréquence, après l’acquisition de la mutation de résistance T790M de l’EGFR. Les traitements d’avenir semblent être une combinaison des anti EGFR avec des anti-MET, même si une vigilance des toxicités cumulées reste essentielle.

Enfin, concernant l’immunothérapie chez les patients porteurs d’un CBNPC avec altération de MET, les résultats des études sont mitigés. Cependant il semblerait que l’association d‘une immunothérapie avec un TKI anti-MET soit une thérapeutique intéressante en cours d’évaluation (NCT04323436, NCT02323126).