Onco-gynéco
Cancer de l’endomètre : le selinexor, un nouveau traitement de maintenance
Dans les cancers de l’endomètre pMMR, un inhibiteur de XPO1 en traitement de maintenance d’un traitement de première ligne avec immunothérapie, est une option prometteuse.
- Mohammed Haneefa Nizamudeen/istock
La majorité des cancers de l’endomètre sont diagnostiqués à un stade précoce permettant un traitement curateur. Néanmoins, pour 16% le diagnostic se fait au stade métastatique avec alors un pronostic très réservé comme l’atteste la survie globale à 5 ans de 16,8%. A ce stade le traitement repose essentiellement sur une 1ère ligne de chimiothérapie par Carboplatine-paclitaxel, permettant un contrôle à court terme de la maladie.
L’arrivée de l’immunothérapie offre une option thérapeutique essentielle pour les tumeurs dMMR (25-30%), comme le montre les résultats de l’essai de phase 1 Garnet avec le dostarlimab et l’essai Keynote 158 avec le pembrolizumab, en 2ème ligne métastatique.
Chez les patientes pMMR, les options restent minces, l’association pembrolizumab + lenvatinib a récemment montré un bénéfice absolu en survie sans progression de 3,4 mois en 2ème ligne quelle que soit le statut MMR, pronostic qui reste pour autant réservé avec une survie sans progression de 7,2 mois.
Envisager un traitement de maintenance après la 1ère ligne par carboplatine-paclitaxel semble une option intéressante pour retarder au plus cette progression.
Selinexor, une option en maintenance ?
Le Selinexor (SEL) est un inhibiteur de XPO1, entraînant une accumulation nucléaire de p53. Ce traitement a montré une efficacité clinique en hématologie (myélome, lymphome B) et dans des études précoces en cancérologie solide.
Cette étude de phase III, prospective, multicentrique, en double aveugle, compare le selinexor à la dose de 80 mg une fois par semaine à un placebo, en maintenance, après rémission partielle ou complète post carboplatine-paclitaxel pour un cancer de l'endomètre métastatique ou récidivant. Elle a été présentée à l’ESMO en mars 2022.
Au total, 263 patientes ont été randomisés, 174 dans le bras selinexor et 89 dans le bras placebo. Avec un suivi médian de 10,2 mois, il existe une réduction de 30 % du risque de progression avec une médiane de survie sans progression de 5,7 mois dans le bras Selinexor versus 3,8 mois dans le bras placebo (HR = 0,705, IC à 95 % 0,499-0,996, p = 0,048).
Bénéfice plus marquée pour les tumeurs p53 sauvage
L'analyse en sous-groupes montre un bénéfice d'autant plus important chez les patientes p53 sauvage avec une survie sans progression alors de 13,7 mois avec le selinexor versus 3,7 mois avec le placebo (HR = 0,375, IC à 95 % 0,210-0,670, p = 0,0006).
Pour les tumeurs MSS/pMMR, il semble exister également un bénéfice plus modeste avec une survie sans progression de 6.9 mois avec le selinexor et de 5,4 mois avec le placebo (HR= 0,593, IC à 95 % 0,388-0,905, p=0,014).
Un traitement bien toléré, vers un nouveau standard pour les patientes p53 sauvage ?
La tolérance du selinexor est marqué par une toxicité essentiellement digestive avec 83,6% de nausées, 51,5% de vomissements. Bien que la plupart des effets indésirables soient de bas grade et rapidement réservibles avec seulement 10,5 % d’arrêt de traitement, cette tolérance reste néanmoins à mettre en balance avec un bénéfice absolu en survie qui reste faible de moins de 2 mois, pour l’ensemble de la population.
A la vue des résultats de l’immunothérapie dans la population dMMR, avec des études de 1ère ligne comme l’essai Domenica comparant le dostarlimab au carboplatine/paclitaxel, le selinexor trouvera probablement sa place en maintenance pour la population MMS/pMMR, et plus particulièrement chez les patientes avec une tumeur p53 sauvage.
