LAM du sujet âgé : l’association azacitidine et venetoclax nouveau standard en 1ère ?

Le diagnostic de leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez le sujet âgé et/ou comorbide, et donc ne pouvant bénéficier de traitement intensif, reste de pronostic sombre. Le traitement actuel de référence est l’azacitidine (aza), agent hypométhylant, à la dose 75mg/m2/jour pendant 7 jours en sous-cutané tous les 28 jours permettant l’obtention d’une médiane de survie globale autour de 10 mois.

Du point de vue biologique, il a été rapporté que les myéloblastes ainsi que la majorité des cellules souches leucémiques de LAM expriment les protéines de la famille de BCL2 (voie de l’apoptose). DiNardo et coll ont donc comparé dans un essai de phase III, international, randomisé, en double aveugle l’association azacitidine+venetoclax (inhibiteur de BCL2) versus azacitidine+placebo, en 1ère ligne chez des patients atteints de LAM ne pouvant bénéficier d’un traitement intensif.

Augmentation de la médiane de survie et du taux de rémission complète

Au total, 431 patients ont été randomisé dans l’étude : 286 dans le bras aza+venetoclax et 145 aza+placebo. Tous les patients sont hospitalisés pendant le 1er cycle de traitement avec prévention du syndrome de lyse. L’âge médian des patients est de 76 ans. Le suivi médian est de 20 mois. Au total, la médiane de survie dans le groupe aza+venetoclax est de 14.7 mois et est significativement supérieure à celle du groupe aza seule (9,6 mois).

Le taux de rémission est aussi significativement supérieur dans le groupe bénéficiant de l’association (66%) en comparaison au groupe aza seule (28%). Il faut noter que l’obtention de la rémission est plus rapide en cas d’association (1.3 mois versus 2.8 mois). De façon intéressant, près de 60% des patients deviennent indépendants des transfusions globulaires en cas d’association et seulement 35% si traités par aza seule. Chez les patients ayant une mutation de TP53, 55% obtiennent une rémission si aza+venetoclax versus 0% si aza seule.

Attention aux aplasies fébriles en cas d’association azacitidine+venetoclax

Il faut noter que 42% des patients ont un épisode d’aplasie fébrile en cas de l’association aza+venetoclax contre 19% sous aza seule. Les cytopénies sont aussi plus fréquentes et 3 patients ont fait un syndrome de lyse dans le groupe aza+venetoclax.  Les autres effets secondaires (digestifs, asthénie, troubles ioniques…) sont comparables dans les 2 groupes.

Il est donc très probable que l’association azacitidine+ venetoclax devienne le traitement de référence dans les LAM des patients fragiles en 1ère ligne. Il faut noter une réponse plus rapide et donc une évaluation qui doit être plus précoce (à 1 mois) par rapport à l’azacitidine seule et le risque important d’aplasie fébrile. Cette association de traitement est donc un réel progrès pour ces patients, même si avec une survie globale médiane autour de 15 mois, il reste de nouvelles voies thérapeutiques à développer.