GLP-1 : supériorité de l'orforglipron oral comparé au sémaglutide oral

Rude semaine pour Novo-Nordisk ! Après la déception provoquée par la publication d’une étude ne démontrant pas un bénéfice de l’association cagrilintide+sémaglutide injectable versus tirzepatide injectable, l’étude ACHIEVE-3 publié dans The Lancet confirme la supériorité de l’orfoglipron développé par son concurrent Eli-Lilly.  

Cet essai de phase 3, international, multicentrique, randomisé, ouvert, contrôlé par un traitement actif,  a été conçu pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’orforglipron, une nouvelle petite molécule agoniste du récepteur GLP-1 administrée une fois par jour par voie orale, comparativement au sémaglutide oral, chez des adultes atteints de diabète de type 2 mal contrôlé en dépit d’un traitement par metformine (≥ 1500 mg/j).

Les participants, âgés de 18 ans ou plus, présentaient une hémoglobine glyquée (HbA1c) comprise entre 7,0 % et 10,5 % et un indice de masse corporelle ≥ 25 kg/m². L’essai a inclus 1698 participants répartis en quatre bras recevant orforglipron à 12 mg ou 36 mg, ou semaglutide à 7 mg ou 14 mg, administrés oralement une fois par jour sur une période de 52 semaines. La randomisation a été stratifiée par pays et par HbA1c de départ (≤8 % ou >8 %). L’administration de sémaglutide nécessitait une prise à jeun avec un volume d’eau limité, conformément aux recommandations pour optimiser l’absorption de ce peptide.

Le critère d’évaluation principal était la variation de l’HbA1c entre la valeur de départ et la semaine 52. Les critères secondaires clés comprenaient les proportions de participants atteignant des seuils cibles d’HbA1c (< 7,0 % et ≤ 6,5 %), les modifications du poids corporel, ainsi que d’autres mesures métaboliques et de sécurité.

Une réduction de -2,2% de l'HbA1C

Résultats principaux, l’orforglipron a réduit l’hémoglobine glyquée (HbA1c) de façon dose-dépendante sur 52 semaines avec une diminution moyenne de –1,9 % à la dose de 12 mg et de –2,2 % à la dose de 36 mg, comparativement à des réductions de –1,1 % avec semaglutide 7 mg et –1,4 % avec semaglutide 14 mg. À la dose la plus élevée, une proportion significativement plus grande de patients traités par orforglipron a atteint une HbA1c considérée proche de la normale (< 5,7 %), soit 37,1 % versus 12,5 % avec semaglutide 14 mg.

Ces données numériques confirment non seulement la non-infériorité mais une supériorité statistique d’orforglipron pour le critère principal de réduction de l’HbA1c dans ce contexte.

Une perte de poids de près de 9 kgs

Concernant la perte de poids, l’essai a montré une réduction moyenne plus marquée avec l’orforglipron. À 52 semaines, les participants sous orforglipron 12 mg ont perdu en moyenne 6,7 % de leur poids corporel (soit 6,6 kg) et ceux sous orforglipron 36 mg ont perdu 9,2 % du poids (8,9 kg) par rapport à un poids de départ moyen de 97 kg. En comparaison, les groupes semaglutide ont perdu respectivement 3,7 % ( 3,6 kg) à 7 mg et 5,3 % ( 5 kg) à 14 mg. Sur la perte de poids relative à la dose maximale, l’écart représente environ 73 % de perte pondérale en plus avec orforglipron 36 mg vs semaglutide 14 mg.

En termes d’atteinte de cibles glycémiques, l’essai rapporte que jusqu’à près d’un tiers des patients sous orforglipron 36 mg ont atteint une HbA1c < 5,7 %, comparé à environ un sur huit sous semaglutide 14 mg.

Sur le plan de la tolérance, bien que les profils d’événements indésirables gastro-intestinaux observés soient comparables à ceux attendus pour les agonistes du GLP-1, les taux d’arrêt pour événements indésirables étaient plus élevés dans les groupes orforglipron (8,7 % pour 12 mg et 9,7 % pour 36 mg) que dans les groupes semaglutide (≈ 4,5 % et ≈ 4,9 % respectivement), suggérant une vigilance sur la gestion des effets indésirables digestifs.

Ces données chiffrées permettent de mieux quantifier l’impact biologique et clinique de l’orforglipron dans un essai direct contre le semaglutide oral. Elles renforcent l’intérêt d’une option orale à efficacité glycémique et pondérale, tout en soulignant que l’évaluation de la tolérance et des données cardiovasculaires à long terme demeure nécessaire pour positionner ce traitement dans les prochaines recommandations.