Cancer avancé de la vessie : un inhibiteur du PD-1 améliore la survie

Dans l'essai KEYNOTE-045, publié dans le New England Journal of Medicine, les malades souffrant de cancer de la vessie avancé et résistant aux sels de platines, atteignent une survie globale médiane de 10,3 mois sous pembrolizumab (IC à 95%, 8,0-11,8 mois) versus 7,4 mois (IC à 95%, 6,1-8,3 mois) chez ceux qui ont reçu un traitement de chimiothérapie conventionnelle (RR 0,73 ; IC à 95%, 0,59-0,91 mois). Par contre, l'avantage de survie observé semble obtenu indépendamment du statut d'expression de PD-L1.

Un excellent taux de réponse

Le traitement par le pembrolizumab entraîne un taux de réponse objective nettement plus élevé que la chimiothérapie quelle qu’elle soit (21,1% contre 11,4% ; p = 0,0011). De même, le taux de réponse complète est beaucoup plus élevé sous pembrolizumab (7,0% comparé à 3,3% avec chimiothérapie).

La survie sans progression médiane est de 2,1 mois (IC 95%, 2,0-2,2 mois) avec l'immunothérapie versus 3,3 mois (95% IC, 2,0-2,2 mois) avec la chimiothérapie (p = 0,42). Les courbes de survie sans progression commencent à diverger en faveur du pembrolizumab à environ 12 mois, ce qui indiquerait que le bénéfice de l'immunothérapie pourrait s’amplifier au fil du temps.

Une étude pivot

L'étude KEYNOTE-045 concerne les patients atteints de cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, non résécable, qui avaient progressé après 1 à 2 lignes de chimiothérapie à base de sel de platine ou ayant présenté une récidive après 12 mois de chimiothérapie.

En tout, 542 patients ont été randomisés entre pembrolizumab (200 mg IV) toutes les 3 semaines pendant 2 ans contre chimiothérapie conventionnelle par paclitaxel (175 mg / m2), docétaxel (75 mg / m2) ou vinflunine (320 mg / m2) tous les 3 semaines pendant 2 ans. L'âge médian était de 67 ans dans le bras pembrolizumab et de 65 ans dans le bras chimiothérapie.

Les critères principaux étaient la survie globale et la survie sans progression dans la population totale et parmi les participants ayant un score combiné pour l'expression PD-L1 ≥ 10% (dosage PD-L1 IHC 22C3 pharmDx).

Les groupes de traitement étaient bien équilibrés pour 4 facteurs pronostiques clés qui intervenait la réponse dans les essais antérieurs de cancer de la vessie : taux d'hémoglobine (> 10 g / dL vs ≥ 10 g / dL) ; performance de l'ECOG (0/1 vs 2); métastases hépatiques (oui vs non) et temps écoulé depuis la dernière dose de chimiothérapie (<3 vs ≥ 3 mois).  

Résultats en fonction du PDL1

Dans l'analyse de la survie globale des patients avec score PDL1 ≥ 10%, il y a une réduction de 43% du risque de décès par pembrolizumab comparativement à la chimiothérapie (HR, 0,57; IC à 95%, 0,37 -0,88; P = 0,0048). La survie globale médiane est de 8,0 mois (IC à 95%, 5,0-12,3 mois) avec pembrolizumab contre 5,2 mois (IC à 95%, 4,0-7,4 mois) avec chimiothérapie.

En plus des avantages sur la survie, pembrolizumab a également démontré une plus grande durabilité de la réponse. La durée médiane de réponse dans le bras pembrolizumab n’est pas atteinte, avec environ 68% des répondants considérés comme susceptibles de maintenir une réponse pendant au moins 12 mois. Par comparaison, la durée médiane de réponse dans le bras de chimiothérapie est de 4,3 mois (intervalle, 1,4+ à 15,4 + mois) avec une estimation de 35% susceptibles de maintenir une réponse pour au moins 12 mois.

Une tolérance améliorée

En ce qui concerne les effets indésirables, les malades qui ont reçu du pembrolizumab ont moins de toxicités que les patients traités par chimiothérapie. L'incidence des effets indésirables liés au traitement est plus faible avec le pembrolizumab que pour la chimiothérapie (60,9% contre 90,2%), de même pour les effets indésirables de grade 3-5 (15,0% vs 49,4%).

Les effets indésirables liés au traitement chez 10% des participants sont généralement plus faibles avec le pembrolizumab qu’avec la chimiothérapie, notamment pour la fatigue (13,9% vs 27,8%), la nausée (10,9% vs 24,3%), la diarrhée (9,0% vs 12,9%), l’asthénie (5,6% vs 14,1%) et l’anémie (3,4% vs 24,7% en chimiothérapie).

L'incidence du prurit est plus élevée dans le bras pembrolizumab : 19,5% contre 2,7% dans le bras chimiothérapie. Les anémies d’origine thyroïdiennes (9,4% vs 1,6%), la pneumopathie (4,1% vs 0,4%) et la colite (2,3% vs 0,4%) sont associées à des effets indésirables immunitaires liés au pembrolizumab comparativement à la chimiothérapie.

Quinze patients dans le bras pembrolizumab et 28 patients dans le groupe chimiothérapie ont interrompu le traitement en raison d’un effet indésirable lié au traitement.

En pratique

Il n'existe pas vraiment de traitement standard pour les patients atteints de cancers avancés de la vessie qui progressent après la première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine. Les schémas de chimiothérapie généralement utilisés en deuxième ligne donnent une survie globale médiane de 7 à 9 mois, au prix de toxicités significatives.

Les résultats de l'essai de phase III KEYNOTE-045 représentent donc la première avancée de survie globale par rapport à un comparateur actif dans cette population. Le bénéfice sur la survie globale combiné à un faible taux d'événements indésirables liés au traitement font de cet inhibiteur de PD-1 le traitement le plus intéressant pour les patients ayant une maladie récurrente ou progressive et déjà traitée.

Dans cette étude, bien que l'avantage ait été maintenu durablement dans la population avec un score PD-L1 >10%, il est surprenant que le bénéfice ne soit pas plus prononcé pour ces malades. Cette absence du majoration du bénéfice en cas de forte expression PD-L1 peut être liée au fait que les patients ont subi une chirurgie et une première ligne de chimiothérapie qui peut avoir modifié l'expression PD-L1. Les essais cliniques utilisent désormais des échantillons recueillis plus précocement pour évaluer les niveaux de PD-L1, mais cela peut aussi être lié à des problèmes de standardisation des méthodes de mesures.

Le cancer de la vessie est une maladie où rien n'a changé au cours des 20 dernières années. Désormais, il existe une molécule (et très probablement, une classe médicamenteuse) qui améliore la survie en deuxième ligne. Ces résultats ont été salués par les experts comme établissant un nouveau standard de deuxième ligne pour la forme la plus fréquente du cancer de la vessie.