Cancer de l’endomètre métastatique : traitement de maintenance par un inhibiteur du CYP3A

De nombreuses études récentes ont publié des résultats intéressants dans la prise en charge des cancers de l'endomètre au stade métastatique, dont notamment l’étude RUBY et NRG-GY018, plaçant l'immunothérapie au cœur de la prise en charge, en association avec la chimiothérapie puis maintenu en traitement de maintenance.

De même, plusieurs inhibiteurs de PARP ont été testés dans cette indication chez les patientes répondeuses ou stabilisées après une chimiothérapie, avec pour le moment des résultats décevants dans la population générale (sur les données de l'essai UTOLA), mais avec l'impression d'une tendance favorable chez les P53 mutées.

Rucaparib en maintenance : un bénéfice quel que soit les sous-groupes

L'étude de phase II testant un traitement de maintenance par Rucaparib, après réponse à une chimiothérapie de 1^ère ou 2^ème ligne des cancers de l'endomètre métastatique ou récidivant, démontre un bénéfice en survie sans progression de 19,4 mois dans la population générale, avec une tendance maintenue pour les données de survie globale.

En pratique, l'étude s'est intéressée aux patientes présentant un cancer de l'endomètre de type endométrioïde, séreux, excluant les carcinosarcomes, de stade métastatique ou récidivant, en réponse complète ou partielle après 1 ou 2 lignes de chimiothérapie préalable. Les patientes étaient randomisées selon un schéma 1 : 1 pour recevoir le Rucaparib (600 mg, deux fois par jour, tous les jours) ou le placebo. L’effectif, de petite taille, comptait 39 patientes dans le bras Rucaparib et 40 dans le bras placebo.

Les facteurs de stratification étaient l’histologie et le nombre de lignes de chimiothérapie préalable reçues (1 vs 2). Les patientes présentant une maladie stable après chimiothérapie n'étaient pas incluables. Le critère de jugement principal était la survie sans progression, les critères secondaires la survie globale et la tolérance. Des études exploratoires été menées en fonction des données moléculaires (statut BRCA, HRP, pTEN, P53).

Un bénéfice retrouvé chez plusieurs groupes de patientes

Concernant la population, 73 % des patientes présentaient une maladie d'emblée stade III/IV, 59 %, était en réponse complète après chimiothérapie, 53 % des malades présentaient une mutation p53, 14 % un déficit de la recombinaison homologue, et 29 % une mutation PTEN.

Dans la population générale, l'étude est positive concernant son critère de jugement principale avec une médiane de survie sans progression de 28,1 mois dans le bras Rucaparib versus 8,7 mois dans le bras placebo (HR 0,45, IC^{95 %} 0,26 - 0,80 , p = 0,005). Ce bénéfice est maintenu dans les sous-groupes avec une médiane de survie sans progression de 21,1 mois versus 9,2 mois respectivement dans le groupe des patients d'emblée métastatique (HR 0,52, p = 0,049), et de 28,5 mois versus 7,6 mois respectivement dans le groupe des patientes avec maladie récidivante (HR 0,33, p = 0,046).

En fonction de la réponse à la chimiothérapie, le bénéfice est avéré dans tous les sous-groupes avec une médiane de survie sans progression non atteinte versus 16,7 mois respectivement, en cas de réponse complète post chimiothérapie (HR 0,49, p = 0,09), et de 12,8 mois versus 5,2 mois en cas de réponse partielle (HR 0,23, p < 0,0001). Enfin, cette tendance est retrouvée dans tous les sous-types moléculaires : HR à 0,28 chez les p53wt, HR à 0,50 chez les p53m, HR à 0,33 chez les BRCAm ou HRD. Concernant les données de survie globale, la médiane de survie globale est non atteinte dans le bras Rucaparib versus 28,4 mois dans le bras placebo (HR 0,48, IC^{95 %} 0,23 – 1,03, p = 0,055).

Cette étude préliminaire de petit effectif, pose question comparativement aux données apportées par l'essai UTOLA. Il est étonnant de ne pas retrouver de facteurs prédictifs notamment moléculaires de réponse au Rucaparib. On note également une grande hétérogénéité des tests génomique réalisés.