Onco-Digestif
Cancer colorectal métastatique dMMR/MSI : quelle place pour une double immunothérapie ?
Les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) avec instabilité microsatellitaire (dMMR/MSI) sont très sensibles à l’immunothérapie et le traitement de référence de 1ère ligne est le pembrolizumab. L’essai CheckMate 8HW présenté à l’ASCO GI évaluait la combinaison nivolumab plus ipilimumab dans les CCRm dMMR/MSI.
- mi-viri/iStock
Les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) avec instabilité microsatellitaire (dMMR/MSI) représentent 5 % des CCRm. Plusieurs essais ont montré l’efficacité majeure des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dans ces tumeurs, notamment l’essai de phase III KEYNOTE-177 qui a démontré la supériorité du pembrolizumab (anti-PD1) à la chimiothérapie en 1ère ligne chez les patients avec un CCRm dMMR/MSI naïf de traitement et remboursé en France (1).
L’essai de phase III CheckMate 8HW comparait la combinaison nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab seul versus traitement standard (chimiothérapie plus thérapie ciblée) en 1ère ligne de traitement des CCRm dMMR/MSI. Les résultats présentés à l’ASCO GI 2024 sont ceux de la première analyse intermédiaire du bras nivolumab plus ipilimumab versus traitement standard. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) chez les patients avec un statut dMMR en immunohistochimie et MSI en biologie moléculaire confirmé en relecture centralisée.
Une SSP jamais atteinte, de plus 70 % à 2 ans !
Au total, 303 patients ont été inclus et randomisés. Les caractéristiques étaient homogènes entre les 2 groupes, avec un âge médian de 63 ans, 46 % d’hommes, 68 % de tumeurs coliques droites et 23 % de mutation BRAF. Les taux de réponse objective n’ont pas été présentés ni les éventuelles pseudo-progressions. La SSP était significativement en faveur du bras nivolumab plus ipilimumab (non atteinte versus 5,9 mois, HR=0,21 (0,14-0,32 ; p < 0,001)) avec 72 % de patients vivants et non progressifs à 24 mois versus 14 % dans le bras chimiothérapie. Il est à noter que 48 patients ont été exclus de l’analyse pour des raisons non précisées. Le gain en SSP était retrouvé dans tous les sous-groupes.
Les données de survie globale n’étaient pas encore matures. La tolérance de la combinaison nivolumab plus ipilimumab était meilleure que celle habituellement observée avec 16 % d’effets indésirables de grade 3-4 reliés au traitement, essentiellement des colites et des dysfonctions endocriniennes.
Perspectives
Cette étude de phase III est positive avec un gain majeur du bras nivolumab plus ipilimumab versus chimiothérapie en SSP dans les CCRm dMMR/MSI soit une réduction de 79 % du risque de progression (HR 0,21, p < 0,0001). Ce gain est observé dans l’ensemble des sous-groupes, dont les tumeurs RAS mutées et les patients avec une carcinose péritonéale. La comparaison indirecte avec l’efficacité du pembrolizumab semble montrer moins de résistance primaire mais il faut attendre les résultats du bras nivolumab seul pour conclure. La tolérance de la combinaison nivolumab plus ipilimumab est acceptable et meilleure que dans d’autres études avec cette même combinaison.
Les résultats de survie sont impressionnants mais il faut néanmoins attendre les résultats de survie globale et surtout la comparaison du bras nivolumab versus nivolumab plus ipilimumab pour conclure à une supériorité de la double immunothérapie et son utilisation en pratique courante.
