L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée est une forme fréquente d’insuffisance cardiaque qui semble très liée à une maladie métabolique et à l’obésité. Un agoniste du GLP1, indiqué dans le diabète et l’obésité pourrait être le 2^ème traitement efficace de cette pathologie.

Les inhibiteurs du sodium-glucose cotransporteur 2 (iSGLT2) ont été le premier traitement à montrer un bénéfice chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée. Selon une étude présentée lors d'une session Hot Line 1 au Congrès 2023 de l'ESC, et publiée conjointement dans le New England Journal of Medicine, le semaglutide, un agoniste du glucagon-like peptide 1 (aGLP-1) approuvé dans le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité, semble être le 2ème.

Le sémaglutide améliore les symptômes liés à l'insuffisance cardiaque et la fonction physique et entraîne une perte de poids plus importante que le placebo chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) et d'obésité.

Un essai très positif sur des critères de fonction

STEP-HFpEF est un essai randomisé, multicentrique, en double aveugle, versus placebo. L'essai a inclus des patients souffrant d'HFpEF (fraction d'éjection du ventricule gauche ≥45%), d'un indice de masse corporelle (IMC) ≥30 kg/m2, de symptômes d'insuffisance cardiaque et de limitations fonctionnelles (classe fonctionnelle II-IV de la New York Heart Association et score clinique sommaire du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City [KCCQ-CSS] <90 points).

L'essai a satisfait aux deux critères d'évaluation primaires et à tous les critères d'évaluation secondaires de confirmation. La variation moyenne du KCCQ-CSS entre le début de l'étude et la semaine 52 est de 16,6 points avec le semaglutide contre 8,7 points avec le placebo (différence de traitement estimée [ETD] : 7,8 points, IC à 95 % [IC] de 4,8 à 10,9 ; p<0,001). La variation moyenne du poids corporel entre le début de l'étude et la semaine 52 est de -13,3 % avec le semaglutide contre -2,6 % avec le placebo (ETD : -10,7 %, IC à 95 % -11,9 % à -9,4 % ; p<0,001).

Une amélioration fonctionnelle et du remplissage cardiaque

En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, la variation moyenne du TM6 était de 21,5 mètres pour le semaglutide contre 1,2 mètre pour le placebo (ETD : 20,3 mètres, IC à 95 % 8,6 à 32,1 ; p<0,001). Pour le critère composite hiérarchique, le semaglutide produit plus de bénéfice que le placebo (ratio de victoires 1,72, IC à 95% 1,37 à 2,15 ; p<0,001).

La variation moyenne de la CRP est de -43,5 % et de -7,3 % avec le semaglutide et le placebo, respectivement (ratio de traitement estimé 0,61, IC à 95 % 0,51 à 0,72 ; p<0,001).

En ce qui concerne les critères d'évaluation exploratoires, la variation du NTproBNP à 52 semaines étestait de -20,9 % et -5,3 % pour le semaglutide par rapport au placebo (ratio de traitement estimé à 0,84, IC à 95 % de 0,71 à 0,98). Un patient dans le groupe semaglutide et 12 dans le groupe placebo ont subi une hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou une visite urgente (rapport de risque 0,08, IC à 95 % 0,00 à 0,42).

Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 35 (13,3 %) et 71 (26,7 %) participants ayant pris du semaglutide et du placebo, respectivement (p<0,001).

Une étude randomisée sur plus de 500 patients

Les participants ont été randomisés, entre semaglutide 2,4 mg administré une fois par semaine par voie sous-cutanée ou un placebo, pendant 52 semaines. L'essai comportait deux critères d'évaluation principaux : l'évolution, entre le début de l'étude et la semaine 52 : 1) du KCCQ-CSS, une mesure de référence des symptômes et des limitations physiques liés à l'insuffisance cardiaque, et 2) du poids corporel.

Les critères d'évaluation secondaires de confirmation comprenaient le changement de la distance de marche de 6 minutes (6MWD) ; un critère d'évaluation composite hiérarchique du décès, des événements d'insuffisance cardiaque et du changement du KCCQ-CSS et du 6MWD ; et le changement de la protéine C-réactive (CRP).

L'étude a inclus 529 patients. L'âge médian était de 69 ans et le poids médian et l'IMC à l’inclusion étaient respectivement de 105,1 kg et de 37,0 kg/m2. Les patients avaient un degré important de symptômes liés à l'insuffisance cardiaque, des limitations physiques et une faible tolérance à l'effort : 66,2 % étaient en classe II de la NYHA et 33,8 % en classe III-IV de la NYHA ; le KCCQ-CSS médian était de 58,9 points ; et le 6MWD médian était de 320 mètres.

Une nouvelle vision « métabolique » de l’HFpEF

Les insuffisances cardiaques sont classées traditionnellement sur la base de la fraction d'éjection cardiaque mesurée en échographie. Lorsque cette fraction d'éjection est supérieure à 50 %, on parle d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF) et les traitements classiques des insuffisances cardiaques à fraction d'éjection réduite ne sont pas efficaces dans cette forme.

Les patients souffrant d’HFpEF ont tendance à être plus âgés, à souffrir de surpoids ou d’obésité et à avoir davantage de maladies métaboliques associées. Des données de plus en plus nombreuses suggèrent que l'obésité et l'excès d'adiposité ne seraient pas de simples comorbidités de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite, mais pourraient jouer un rôle central dans son développement et sa progression.

Un éditorial associé du New England Journal of Medicine souligne que ces résultats encourageants avec le semaglutide chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée ajoutent potentiellement une option supplémentaire très attendue pour ces patients et fournissent un autre traitement en amont pour les patients souffrant des signes de cette pathologie et d'un IMC élevé. La dimension métabolique de l’HFpEF sort renforcée.

La façon dont ces résultats se traduisent en bénéfices de survie reste à établir et sera importante pour déterminer le rôle de l'agonisme du GLP-1 par rapport à l'inhibition du SGLT2 chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée.