LLC/lymphome lymphocytique : quel devenir après inhibiteurs de BTK et de BCL2 ?

Lors de la dernière décennie, les traitements par inhibiteurs de BTK (iBTK) et de BCL2 (iBCL2) ont progressivement remplacé les stratégies d’immunochimiothérapie dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints de LLC/LL ^1,2. Malheureusement, les situations de rechute révèlent un manque d’alternatives thérapeutiques pour les patients doublement-exposés à ces traitements innovants ³.

Si l’administration de lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR T-cells) et l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques s’avèrent efficaces pour certains patients, leur complexité organisationnelle et le risque de toxicités graves contraignent à une sélection minutieuse des indications. Face à la nécessité de clarifier la stratégie thérapeutique dans ce contexte, les auteurs de cette étude ont décrit le devenir clinique d’une cohorte de patients préalablement exposés aux iBTK et iBCL2 ⁴.

Une vaste cohorte de vie réelle

Cette étude observationnelle rétrospective a analysé les données de 548 patients atteints de LLC/LL, suivis dans 280 centres aux Etats-Unis, et préalablement traités avec au moins un iBTK covalent et un iBCL2. L'âge moyen était de 70,9 ans (écart-type 9,0) et la majorité des patients étaient des hommes (65,7%).

Les principaux motifs d’interruption des traitements étaient la toxicité (iBTK 37,6%, iBCL2 16,4%) et la progression de la maladie/une réponse insuffisante (iBTK 34,7%, iBLC2 13,5%). Cependant, les motifs d’interruption de l’iBTK et de l’iBCL2 étaient méconnus pour respectivement 17,0 % et 49,6% des patients. La grande majorité des patients avaient reçu l’iBTK avant l’iBCL2 (95,1%).

Peu d’options et des perspectives sombres

Au total, 57,8% des patients avaient reçu un traitement ultérieur qui comprenait majoritairement des anticorps monoclonaux anti-CD20 (70,3%) et/ou des iBCL2 supplémentaires (59,0%). Le taux de réponse globale au traitement ultérieur était de 34,4% et la durée médiane de réponse était de 13,3 mois (95%CI, 10,6-19,5).

La médiane de survie sans-progression de la ligne de traitement ultérieure est de 9,2 mois (95%CI, 7,0-10,6) : plus précisément de 12,6 mois (95%CI, 8,6-19,1) pour les patients initialement exposés aux iBTK contre 7,9 mois (95%CI, 3,7-13,1) pour les patients initialement exposés aux iBCL2. La médiane de survie globale au décours de cette ligne ultérieure de traitement est de 25,5 mois (95%CI, 20,1-40,7).

Conclusion

Les résultats de cette étude confirment le manque d’options thérapeutiques efficaces pour les patients atteints de LLC/LL exposés aux iBTK et iBCL2, comme en témoignent les faibles taux de réponse et les médianes de survie observées. Malgré les limitations d’une étude de vie réelle (données manquantes, interprétation rétrospective des imageries, résultats biologiques…), les taux de réponse tumorale décrits sont très similaires à ceux observés dans d’autres essais ⁵. Il existe donc un besoin indiscutable de nouvelles thérapies dans ce contexte clinique.

 

Références

1. Burger JA, Barr PM, Robak T, et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia 2020;34:787-98.
2. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, et al. Enduring undetectable MRD and updated outcomes in relapsed/refractory CLL after fixed-duration venetoclax-rituximab. Blood 2022;140:839-50.
3. Mato AR, Hess LM, Chen Y, et al. Outcomes for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Previously Treated With Both a Covalent BTK and BCL2 Inhibitor in the United States: A Real-World Database Study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2023;23:57-67.
4. Eyre TA, Hess LM, Sugihara T, et al. Clinical outcomes among patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) who received treatment with a covalent BTK and BCL2 inhibitor in the United States: a real-world database study. Leuk Lymphoma 2023:1-12.
5. Aronson JH, Skanland SS, Roeker LE, Thompson MC, Mato AR. Approach to a patient with "double refractory" chronic lymphocytic leukemia: "Double, double toil and trouble" (Shakespeare). Am J Hematol 2022;97 Suppl 2:S19-S25.