Lymphome cutané : la résistance au mogamulizumab causée par la perte de CCR4 ?

Le mogamulizumab est une immunoglobuline qui se lie sélectivement au CCR4, un récepteur des chimiokines impliqué dans la migration des lymphocytes vers la peau. Dans les mycosis fongoïde et syndromes de Sézary, ce récepteur CCR4 est retrouvé à la surface des cellules malignes, faisant du mogamulizumab une immunothérapie anti-cancéreuse par cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendant.

La compréhension des mécanismes de résistance au mogamulizumab permettrait d'orienter le choix des thérapeutiques et le développement de futurs traitements dirigés par CCR4 pour les patients atteints de lymphome cutané à cellules T.

Un récent article paru dans Blood propose d’étudier les mécanismes par lesquels de nombreux patients finissent par développer une résistance au mogamulizumab, notamment la perte d’expression de CCR4.

Étude des tissus de patients réfractaires au traitement

Dix-neuf patients atteints de mycosis fongoïde (n=5) ou de syndrome de Sézary (n=14) ont été inclus après une absence ou une perte de réponse au mogamulizumab. Les auteurs ont étudié les échantillons tissulaires (sang, peau ou ganglions) de ces patients après l'arrêt du traitement.

Quand ils étaient disponibles, certains échantillons collectés avant l'initiation de l’immunothérapie ont également été obtenus. La localisation de la protéine CCR4 a été déterminée par immunohistochimie et le séquençage ciblé a été réalisé à l'aide de la plateforme Agilent permettant une couverture complète des régions exoniques de CCR4.

Une perte de CCR4 avec ou sans aberration génomique

La protéine CCR4 était non détectable dans les échantillons post-traitement pour 57% des patients. Le séquençage ciblé de l'ADN des échantillons post-traitement a révélé de nouvelles mutations codantes du CCR4 chez trois patients.

Deux patients présentant des mutations du gène CCR4 présentaient également une perte non équivoque du nombre de copies impliquant le locus CCR4. L'acquisition des altérations génomiques de CCR4 correspondait à l'absence de détection de la protéine CCR4 par immunohistochimie.

Un impact sur le suivi des patients atteints de lymphomes cutanés

La perte potentielle de la protéine CCR4, avec ou sans aberrations génomiques, représente un obstacle majeur au développement de futurs traitements ciblant la protéine CCR4 dans les lymphomes cutanés.

Cette découverte a des implications importantes pour la gestion et le suivi des patients atteints de lymphome cutané à cellules T recevant des thérapies dirigées contre la protéine CCR4.