Cancer du pancréas métastatique : GEMPAX, nouvelle option en 2ème ligne

Le FOLFIRINOX est la chimiothérapie de 1^ère ligne la plus utilisée en France chez les patients ayant un cancer du pancréas métastatique ¹. Par ailleurs, la combinaison gemcitabine + nab-paclitaxel est généralement indiquée dans ce contexte. Cependant, la non inscription du nab-paclitaxel sur la liste en sus en limite fortement son utilisation dans la majorité des centres français ².

Après une chimiothérapie à base de gemcitabine en 1^ère ligne, le bénéfice d’une chimiothérapie de 2^ème ligne a été démontré dans l’essai CONKO-003. De plus, plusieurs essais de phase 3 ont démontré l’efficacité d’une bi-chimiothérapie à base de 5FU en 2^ème ligne ^3-7.

L’essai de phase 3 randomisé GEMPAX a comparé la gemcitabine à une combinaison de gemcitabine + paclitaxel (GEMPAX) en 2^ème ligne, chez les patients ayant un cancer du pancréas métastatique ayant progressé sous FOLFIRINOX.

Résultats des essais de maintenance

Chez les patients en échec d’une chimiothérapie de 1^ère ligne à base de gemcitabine, l’essai de phase 3 randomisé CONKO-003 a démontré, dans un 1^er temps qu’une combinaison de 5FU et oxaliplatine était significativement supérieure à des soins palliatifs exclusifs, puis, que la combinaison 5FU et oxaliplatine était supérieure au 5FU seul ^3,4.

Des résultats discordants ont été rapporté dans l’essai PANCREOX Canadien qui a comparé également une combinaison de 5FU et oxaliplatine à du 5FU seul mais les résultats du bras 5FU apparaissent très supérieurs à ceux de tous les bras contrôles des autres essais sans qu’une explication claire de ces résultats n’ait été proposée ⁵.

Deux autres essais de phase 3 randomisés ont démontré la supériorité de combinaisons de 5FU et irinotecan lysosomale (versus 5FU seul) ^6,7. Dans ces essais, les polychimiothérapies à base de 5FU étaient associées à des taux de réponse objective de 13% à 16%, des médianes de survie sans progression (SSP) de 2,9 à 4,2 mois et de survie globale (SG) de 5,9 à 7,4 mois ^4-7. Des études rétrospectives non randomisées ont suggéré l’intérêt de la combinaison gemcitabine + nab-paclitaxel en 2^ème ligne après FOLFIRINOX ⁸. Néanmoins, le nab-paclitaxel n’a pas d’AMM dans cette indication.

 Il est également important de souligner que plusieurs études de phase 3 randomisées ont comparé le nab-paclitaxel au docetaxel ou paclitaxel dans les cancers du poumon, de l’estomac et du sein sans qu’une supériorité du nab-paclitaxel n’ait été rapportée ^9-12.

Etude GEMPAX

L’étude PRODIGE 65 - GEMPAX a comparé une association de gemcitabine (1000 mg/m²) + paclitaxel (80 mg/m²) à la gemcitabine seule chez 211 patients ayant un cancer du pancréas métastatique après échec ou intolérance du FOLFIRINOX en 1^ère ligne. Le GEMPAX était administré à J1, J8 et J15 puis un cycle tous les 28 jours. Les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 et stratifiés sur les principaux facteurs pronostiques (OMS, Ca 19-9, durée SSP 1^ère ligne, NLR). Le critère de jugement principal était la survie globale.

Le protocole GEMPAX était associé à une augmentation non significative de la SG (6,4 vs 5,9 mois, HR=0,87 ; IC 95% : 0,63-1,20 ; p = 0,41) mais à un taux de réponse objective plus élevé (19,2% vs 4,8%) ainsi qu’une médiane de SSP plus longue (3,1 vs 2,0 mois ; HR=0,64 ; IC 95% : 0,47-0,89). Un traitement de 3^ème ligne a été reçu par 32% des patients du bras GEMPAX et 47% du bras gemcitabine dont 23% des patients ont aussi reçu des taxanes. Les toxicités de grade ≥ 3 étaient supérieures avec le schéma GEMPAX (58% vs 27%) de même que le taux d’arrêt de traitement pour toxicité (16,7% vs 2,9%). Le profil de tolérance était acceptable.

Perspectives pratiques et conclusion

En conclusion, cette étude est négative pour son critère de jugement principal mais le protocole GEMPAX est associé à une augmentation du taux de réponse et un allongement de la SSP du même ordre que ceux rapportés dans les études de phase 3 randomisées en 2^ème ligne déjà publiées. L’absence de bénéfice en SG pourrait être expliqué par le fait qu’un quart des patients du bras gemcitabine a reçu une taxane en 3^ème ligne alors que les patients du bras GEMPAX ont reçu un « rechallenge » (sel de platine, irinotecan, taxane...).

Le protocole GEMPAX constitue donc une option thérapeutique chez des patients sélectionnés en 2^ème ligne (patients jeunes, bon état général, progression rapide sous FOLFIRINOX, maladie menaçante ou symptomatique…). Chez les patients âgés ou fragiles la séquence gemcitabine en 2^ème ligne puis taxane en 3^ème ligne est une bonne alternative.

 

Références

1. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817-1825.
2. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013;369:1691-1703.
3. Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, et al. Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group. Eur J Cancer 2011;47(11):1676-81.
4. Oettle H, Riess H, Stieler JM, et al. Second-line oxaliplatin, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-003 trial. J Clin Oncol 2014;32(23):2423-9.
5. Gill S, Ko YJ, Cripps C, et al. PANCREOX: A Randomized Phase III Study of Fluorouracil/Leucovorin With or Without Oxaliplatin for Second-Line Advanced Pancreatic Cancer in Patients Who Have Received Gemcitabine-Based Chemotherapy. J Clin Oncol 2016;34(32):3914-3920.
6. Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016;387(10018):545-557.
7. Wang L, Qin S, Zhou Y, et al. HR070803 plus 5-FU/LV versus placebo plus 5-FU/LV in second-line therapy for gemcitabine-refractory locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A multicentered, randomized, double-blind, parallel-controlled phase III trial (HR-IRI-APC). Ann Oncol 2022;33 (suppl_7):S808-S869.
8. Zaibet S, Hautefeuille V, Auclin E, et al. Gemcitabine + Nab-paclitaxel or Gemcitabine alone after FOLFIRINOX failure in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a real-world AGEO study. Br J Cancer 2022;126(10):1394-1400.