Onco-digestif
Adénocarcinomes avancés de l'estomac : échec relatif de la médecine personnalisée
L'étude randomisée K-Umbrella GC teste l’intérêt d’un traitement de 2ème ligne guidé par la biologie moléculaire dans les adénocarcinomes avancés de l'estomac versus une chimiothérapie standard de 2ème ligne. Même si l’étude est globalement négative certaines thérapies ciblées semblent intéressantes et ont justifié le démarrage de l’étude K-Umbrella GC2.
- Istocl/Pogonici
De nombreuses altérations moléculaires ont été identifiées dans les adénocarcinomes oeso-gastriques mais seuls les statuts HER2 (utilisation du trastuzumab), dMMR/MSI et PD-L1 (score CPS pour l’utilisation de l’immunothérapie) ont démontré leur intérêt chez les patients traités pour un adénocarcinome oeso-gastrique.
Le standard international de traitement de 2ème ligne dans les adénocarcinomes oeso-gastriques est la combinaison paclitaxel +/- ramucirumab même si en France l’utilisation du ramucirumab est limitée par son absence de remboursement sur la liste en sus.
Des anomalies moléculaires targetables dans les adénocarcinomes gastriques ?
Cette étude multicentrique coréenne, de type essai « parapluie », a évalué différents traitements guidés selon des altérations somatiques en comparaison à un traitement standard par paclitaxel +/-ramucirumab chez les patients avec un adénocarcinome gastrique HER2 négatif en 2ème ligne après échec d’une première ligne à base de sel de platine. La détection des anomalies était centralisée par immunohistochimie (IHC) et/ou hybridation in situ (HIS). Les patients étaient randomisés entre le groupe « biomarqueur » et le groupe traitement standard avec une randomisation 4/1.
Quatre cohortes étaient prédéfinies dans le groupe biomarqueur, les patients étant traités par du paclitaxel hebdomadaire en combinaison avec un agent ciblé spécifique : 1) cohorte EGFR (surexpression de l’EGFR 2+ ou 3+) avec un inhibiteur pan-ERBB (afatinib), 2) cohorte PTEN (perte de PTEN) avec un inhibiteur PIK3Cβ (GSK2636771), 3) cohorte immunothérapie en cas de score PD-L1+ (CPS (combined positive score) PD-L1≥1), dMMR/MSI, ou tumeur EBV induite avec du nivolumab (Figure 1). Dans la cohorte « aucune anomalie » (sans biomarqueur targetable), les patients ont été traités par paclitaxel +/- ramucirumab comme dans le bras contrôle. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) avec pour objectif de passer de 2,9 à 4,4 mois dans le bras biomarqueur.
Des résultats globalement négatifs mais des sous-groupes d’intérêt
Entre février 2016 et février 2021, 722 patients porteurs d’un adénocarcinome gastrique HER2- ont fait l'objet d'une analyse centralisée pour les différents biomarqueurs. Au total, 329 patients ont été inclus et randomisés dans le groupe contrôle (n=64) ou le groupe biomarqueur (n=254). Le suivi médian a été de 35 mois (IC95% 26,1-55,3). Il n’y avait pas de différence en survie sans progression (3,7 mois versus 4,1 mois) et survie globale (8,5 mois versus 8,7 mois) entre le groupe biomarqueurs et le groupe contrôle. Néanmoins quelques données relevantes ont identifiées. La perte de PTEN et l’hyperexpression d’EGFR (3+) ont été identifiées comme des marqueurs de mauvais pronostic (figure 2). La combinaison afatinib + paclitaxel était associée à des résultats encourageants chez les patients avec un adénocarcinome gastrique EGFR surexprimé 3+.
Comme attendu dans la cohorte des patients présentant des biomarqueurs prédictifs d’une sensibilité à l’immunothérapie (EBV+ ou MSI-H/dMMR ou PD-L1≥1) le nivolumab en combinaison avec le paclitaxel a montré un gain en survie globale par rapport au traitement standard (médiane de 12,0 mois versus 7,6 mois).
Il faut maintenant attendre le 2ème acte de K-Umbrella GC2 !
Cette étude innovante est globalement négative mais ouvre la porte à une médecine personnalisée dans les adénocarcinomes avancés de l'estomac en démontrant sa faisabilité. L’étude K-Umbrella GC-2 basée sur d’autres biomarqueurs identifiés par génotypage tumoral permettra peut-être d’identifier des altérations dont le ciblage aura un impact plus pertinent sur la survie des patients.
Perspectives
La recherche d’altérations moléculaires permettant l’utilisation de thérapies ciblées innovantes, au-delà d’HER2 reste donc un challenge dans les adénocarcinomes avancés de l'estomac. Néanmoins, en attendant de nouvelles thérapies ciblées, le bouleversement de la prise en charge des adénocarcinomes oeso-gastriques métastatiques vient de l’efficacité de l’immunothérapie et de l’accès à la combinaison FOLFOX + nivolumab en cas de score CPS PD-L1≥5.
