Cancer et colites immuno-induites : un anti-JAK potentiellement intéressant

Les immunothérapies ont révolutionné le traitement de certains cancers mais ces anti-PD1/PDL1 s’accompagnent parfois d’effets secondaires immuno-induits, voire de poussées de maladies auto-immunes.

Chez une malade traitée par pembrolizumab pour un cancer gastrique qui souffrait de colite immuno-induite réfractaire, un traitement bref par le tofacitinib a pu induire une résolution de cette colite sans nuire contrôle du cancer, découplant ainsi efficacement l'efficacité et la toxicité de l’anti-PD-1. L’étude pilote est publiée dans le New England Journal of Medicine.

Colite immuno-induite

La colite immuno-induite est la complication à l'origine du plus grand nombre d'hospitalisations, d'interruptions de traitement et de décès parmi les malades recevant des inhibiteurs du checkpoint.

Comme pour la colite ulcéreuse auto-immune, les recommandations actuelles pour le traitement de la colite immuno-induite préconisent l'utilisation de corticoïdes en première ligne, et d’une biothérapie, telle que l'infliximab ou le védolizumab en cas d’échec.

Cependant, un sous-groupe de patients reste réfractaire à ces biothérapies et il n’existe pas de stratégie claire pour ce type de malades, même s’il existe des stratégies expérimentales telles que la transplantation fécale, plus invasive et non réellement validée.

Un anti-JAK sur 30 jours

Une équipe de recherche a testé l'utilisation du tofacitinib chez une malade souffrant d'un cancer gastrique, avec une réponse antitumorale significative cliniquement sous pembrolizumab, un inhibiteur du checkpoint (PD-1), mais dont le traitement était compliqué par une colite récurrente réfractaire aux corticoïdes, à l'infliximab et au védolizumab, avec une diarrhée secondaire sévère.

Le traitement par le tofacitinib, à la dose de 10 mg, par voie orale, deux fois par jour, a induit une rémission clinique dans les 5 jours suivant le début du traitement et a été arrêté après une durée de 30 jours. Lors du suivi à 4 mois après l'arrêt du traitement, la patiente avait une rémission persistante de la colite ainsi qu’une réponse tumorale toujours présente sur ses scanners de contrôle.

JAK-STAT : une voie régulatrice

La voie JAK-STAT est une voie de signalisation régulatrice principale qui intègre des signaux provenant de l'immunité innée et adaptative. Elle joue ainsi potentiellement un rôle important dans l'auto-immunité et la surveillance immunitaire du cancer.

Néanmoins, l'utilisation clinique des inhibiteurs JAK dans le contexte d'un cancer actif et d'événements indésirables immuno-induits est largement inexplorée. Bien que la perte totale de la signalisation par cette voie soit un mécanisme connu de résistance au traitement par un inhibiteur PD-1 une signalisation excessive de JAK-STAT dans le contexte d'un milieu hautement inflammatoire pourrait expliquer l'évasion immunitaire et l'auto-immunité du cancer.

Faire une étude randomisée

Chez cette patient, le traitement par le tofacitinib a pu découpler l'efficacité et la toxicité du pembrolizumab avec résolution de la colite immuno-induite sans remise en cause de la réponse au traitement anti-PD1.

Compte tenu de sa voie d'administration orale et de son action rapide, le traitement anti-JAK semble être une cible prometteuse à explorer dans des essais randomisés chez des patients souffrant de colite immuno-induite réfractaire.

Il faut néanmoins se rappeler qu'un risque de maladie thromboembolique a été rapporté chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par le tofacitinib.