CBNPC précoces porteurs d’une fusion RET : le selpercatinib s’impose en adjuvant

L’étude de phase III LIBRETTO-432, présentée en séance plénière lors du congrès de l’ASCO 2026, marque une étape importante dans l’évolution du traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) oncogéniques. Chez des patients atteints d’un CBNPC de stade IB à IIIA porteur d’une fusion RET et traité à visée curative, le selpercatinib adjuvant a réduit de 83 % le risque de récidive ou de décès par rapport au placebo. Ces résultats renforcent la place du profilage moléculaire dès les stades localisés de la maladie et pourraient conduire à l’émergence d’un nouveau standard thérapeutique.

La fusion RET, un véritable driver tumoral

Les réarrangements RET constituent des altérations moléculaires relativement rares, retrouvées chez environ 1 à 2 % des patients atteints de CBNPC, principalement des adénocarcinomes. Le gène RET (REarranged during Transfection) code pour un récepteur tyrosine kinase impliqué dans les mécanismes de prolifération et de survie cellulaires. Dans les tumeurs RET fusion positives, une réorganisation chromosomique entraîne la fusion de RET avec différents partenaires, notamment KIF5B, CCDC6 ou NCOA4. Cette anomalie conduit à l’activation constitutive du récepteur et à la stimulation permanente des voies de signalisation oncogéniques. La fusion RET agit ainsi comme un véritable driver tumoral, capable à elle seule d’initier et de maintenir la croissance cancéreuse. Comme pour les mutations EGFR ou les réarrangements ALK, cette dépendance oncogénique rend la tumeur particulièrement sensible à une inhibition ciblée.

Le selpercatinib est un inhibiteur hautement sélectif de RET ayant déjà démontré une efficacité majeure dans les formes métastatiques. Son activité intracrânienne et sa bonne tolérance ont conduit à évaluer son intérêt dans les stades précoces, dans l’objectif de prévenir les rechutes après traitement curatif.

Une durée maximale de trois ans

LIBRETTO-432 est un essai international randomisé, en double aveugle, comparant le selpercatinib au placebo après chirurgie avec ou sans chimiothérapie adjuvante et autres traitements standards selon les recommandations locales. Les patients inclus présentaient un CBNPC RET fusion positif de stade IB à IIIA confirmé par NGS ou PCR. Le traitement était administré pendant une durée maximale de trois ans. Le critère principal était la survie sans événement (EFS) dans la population de stade II à IIIA.

Au total, 151 patients issus de 22 pays ont été randomisés. L’analyse principale a porté sur 109 patients atteints d’une maladie de stade II à IIIA. Après un suivi médian de 24 mois dans le bras selpercatinib et de 27 mois dans le bras placebo, l’étude a atteint son objectif principal avec une réduction de 83 % du risque de récidive ou de décès. La médiane d’EFS n’était pas atteinte dans le bras expérimental au moment de l’analyse.

L’ampleur du bénéfice observé est particulièrement remarquable dans une population pourtant déjà traitée à visée curative. Selon Jonathan Goldman, investigateur principal de l’étude, l’absence jusqu’à présent d’option ciblée adjuvante pour les patients porteurs d’une fusion RET représentait un besoin médical important. Les données de LIBRETTO-432 suggèrent désormais que ces patients pourraient bénéficier d’une stratégie comparable à celles déjà établies avec l’osimertinib dans ADAURA pour les tumeurs EGFR mutées et avec l’alectinib dans ALINA pour les cancers ALK réarrangés.

Pas de signal de sécurité inattendu

Le profil de tolérance apparaît cohérent avec celui déjà connu du selpercatinib dans les stades avancés, sans signal de sécurité inattendu. La poursuite du suivi permettra toutefois d’évaluer plus précisément le rapport bénéfice-risque d’une exposition prolongée chez des patients potentiellement guéris après leur traitement locorégional.

Recours généralisé au séquençage de nouvelle génération dans le bilan initial

Au-delà du bénéfice clinique observé, l’étude délivre un message fort concernant la biologie moléculaire des cancers pulmonaires précoces. Les résultats confirment que les fusions RET doivent désormais être recherchées systématiquement dès le diagnostic des formes résécables. L’identification de ces altérations devient non seulement pertinente pour la prise en charge d’une éventuelle maladie métastatique future, mais également pour orienter la stratégie thérapeutique adjuvante. Comme l’ont souligné plusieurs experts présents à l’ASCO, l’efficacité croissante des thérapies ciblées dans les stades précoces renforce la nécessité d’un recours généralisé au séquençage de nouvelle génération (NGS) dans le bilan initial des CBNPC.

Avec LIBRETTO-432, les fusions RET rejoignent ainsi les mutations EGFR et les réarrangements ALK parmi les biomarqueurs dont l’identification précoce permet de modifier significativement l’histoire naturelle de la maladie. Si ces résultats sont confirmés par un suivi plus long, le selpercatinib pourrait rapidement devenir le premier traitement ciblé adjuvant de référence dans les CBNPC RET fusion positifs réséqués.

En attendant, après l'ASCO 2026, les fusions RET ne sont plus seulement un biomarqueur des formes métastatiques. Elles deviennent progressivement un biomarqueur décisionnel dès les stades localisés, ce qui renforce encore l'intérêt d'un NGS exhaustif réalisé précocement dans le parcours de soins.