Myélome : l’intensification améliore le traitement par les molécules les plus modernes

Chez les adultes de moins de 65 ans souffrant d’un myélome multiple, le traitement RVD (lenalidomide, bortezomib et dexaméthasone ) avec intensification par melphalan suivi d’une autogreffe de moelle est associé à une survie sans progression plus longue et un meilleur contrôle de la maladie résiduelle que dans le groupe RVD seul. Du fait du protocole autorisant la greffe seconde dans le groupe RVD seul en cas de progression, la survie globale et la toxicité ne diffèrent pas significativement entre les deux groupes.
Ce sont les résultats de l’étude randomisée IFM 2009 publiée dans le New England Journal of Medicine

RVD versus RVD plus intensification par autogreffe

700 malades atteints de myélome multiple ont été randomisés entre un groupe lenalidomide, bortezomib et dexaméthasone (RVD) seul avec trois cycles de RVD en induction et un traitement de consolidation avec cinq cycles supplémentaires de RVD (350 patients) ou un groupe avec intensification soit trois cycles de RVD en induction, une intensification par le melphalan à dose élevée avec autogreffe, suivie de deux cycles supplémentaires de RVD (350 patients).

Les malades du groupe RVD seul pouvaient recevoir secondairement une intensification avec autogreffe de sauvetage en cas de progression. Les malades des deux groupes ont reçu ensuite un traitement d'entretien avec lénalidomide pendant 1 an. Le critère primaire était la survie sans progression.

Un allongement de la survie sans progression avec l’intensification

La survie sans progression médiane est significativement plus longue dans le groupe avec intensification et autogreffe que dans le groupe RVD seul (50 mois vs 36 mois ; rapport de risque ajusté pour tenir compte progression de la maladie ou la mort, 0,65; P <0,001).
Cet avantage a été observé dans tous les sous-groupes de patients, y compris après stratification en fonction de la classification internationale (ISS) et le risque cytogénétique.
Le pourcentage de patients ayant une réponse complète est également plus élevé dans le groupe intensification avec autogreffe que dans le groupe RVD seul (59% vs. 48%, p = 0,03), de même que le pourcentage de patients chez qui la maladie résiduelle minimale (au seuil de 10^-4) n’est pas détectée (79 % vs. 65%, p <0,001).

L’intensification de sauvetage égalise la survie

La survie globale à 4 ans ne différait pas significativement entre le groupe intensification avec autogreffe et le groupe RVD seul (81% et 82%, respectivement). Cette absence de différence peut être liée à la possibilité d’une intensification avec autogreffe seconde en cas de progression, ce qui a concerné 136 des 207 malades du groupe RVD seul.

Le taux de neutropénie grade 3 ou 4 est significativement plus élevée dans le groupe de intensification que dans le groupe RVD seul (92% contre 47%), de même que les taux de troubles gastro-intestinaux grade 3 ou 4 (28% contre 7%) et des infections (20% contre 9%).

Aucune différence significative entre les groupes n’est observée concernant les taux de décès liés au traitement, les seconds cancers primaires, les événements thromboemboliques et la neuropathie périphérique.

En pratique

L’amélioration de la survie des myélomes multiples a été importante au cours des 15 dernières années avec une survie médiane de 6 ans désormais comparée à 3 à 4 ans à l’époque du traitement par alkylans et antracyclines. Cette amélioration est essentiellement liée à l’introduction de l’intensification par melphalan forte dose avec autogreffe de moelle, puis aux immunomodulateurs et aux inhibiteurs du protéasome. L’efficacité de ces derniers est telle qu’elle a fait remettre en cause l’intérêt même de l’intensification et il faut remercier l’Intergroupe Français du Myélome d’avoir clarifié cette question. Oui, l’intensification améliore la survie sans progression et le pourcentage de malades sans maladie résiduelle et cette amélioration se fait au prix d’effets secondaires un peu plus sévères mais sans mortalité toxique supplémentaire.

L’absence de différence de survie au final dans les 2 groupes est liée au fait qu’un nombre important de malades du groupe RVD seul a secondairement bénéficié d’une intensification avec autogreffe en sauvetage du fait de la progression de la maladie.

Le choix de l’intensification doit cependant tenir compte de la possibilité d’un peu plus de cancers secondaires et de leucémies aiguës myéloïdes secondaires dans le groupe intensification lors du suivi (NS), mais le lénalidomide en entretien a pu participer à cette augmentation du risque secondaire.

A ce titre certains experts posaient la question de réserver l’intensification en cas de progression sous RVD seul dans la mesure où elle semble marcher aussi bien, mais cette discussion est désormais dépassée par les résultats de cette étude et les perspectives offertes par l’afflux de nouvelles thérapeutiques ciblées dans le myélome. Il est désormais possible d’envisager mettre beaucoup de malades en rémission apparente, sans maladie résiduelle (à un seuil encore plus bas de 10^-6), avec une surveillance de ces derniers jusqu’à progression et de proposer d'associer des traitements par les thérapies ciblées en cas de progression et pour les malades avec maladie résiduelle objectivable.