Waldenström : intérêt de la combinaison anti-CD20 et anti-PD1 en rechute

La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un lymphome non-hodgkinien B à petites cellules, caractérisé par la présence d'une immunoglobuline monoclonale M (IgM) et d'un lymphome lymphoplasmocytaire ². Dans cette hémopathie, les mutations activatrices MYD88 L265P sont présentes chez plus de 90 % des patients, et des mutations de CXCR4 sont retrouvées chez environ 30%, conduisant à différents tableaux cliniques, résultats et réponses aux traitements ³.

Si l’immunochimiothérapie basée sur le rituximab, et les inhibiteurs covalents de BTK, sont des standards de traitement de la MW, les données sont plus limitées pour définir la meilleure approche dans le contexte de la progression. Les auteurs de l’étude multicentrique de phase II PembroWM ont évalué une combinaison pembrolizumab et rituximab chez des patients atteints de MW en rechute et ou réfractaire ¹.

Une étude ouverte de phase 2

Entre Octobre 2019 et Février 2022, 17 patients ont été inclus dans cette étude pour recevoir du pembrolizumab en combinaison avec le rituximab. L'âge médian était de 70 ans (44–84) et 14 (82 %) étaient des hommes. Les patients ont été traités par cycles de 21 jours, pour un maximum de 18 cycles, avec du rituximab (375 mg/m² à J1, J8 et J15 du C1 ; à J1 de C2, C6, C10 et C18) et pembrolizumab (200 mg à J2 du C1 ; puis à J1 de tous les autres cycles).

Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse global (réponse complète, très bonne réponse partielle, réponse partielle ou réponse mineure) 24 semaines après le début du traitement.

Une stratégie prometteuse en rechute

Quinze patients (88%) avaient reçu un inhibiteur covalent de BTK en traitement préalable, dont 12 (71%) étaient réfractaires aux inhibiteurs de BTK. Parmi les patients, sept (41%) présentaient une mutation MYD88 L265P, dont un également porteur d'une mutation CXCR4, et trois patients (18%) avaient des mutations dans BTKC481. Avec une durée médiane de huit cycles (1–18), cinq patients (29%) avaient complété les 18 cycles.

Le taux de réponse globale à 24 semaines était de 47,1% (60%CI, 36,9%–57,5%), avec un patient atteignant une très bonne réponse partielle, trois patients (18%) ayant une réponse partielle et quatre (24%) ayant une réponse mineure. Le temps médian jusqu'à la meilleure réponse était alors de 3,1 mois (IQR : 2,8–5,6). La survie sans-progression médiane était de 13,6 mois (95%CI, 3–19,8), avec des taux de survie sans-progression à 1 an et 2 ans de 58,2% (95%CI, 31,7%–77,5%) et 19,4% (95%CI, 4,8%–41,3%). La médiane de survie globale n’était pas atteinte, et les taux de survie à 1 et 2 ans étaient respectivement de 92,9% (95%CI, 59,1%–99%) et 67% (33,5%–86,4%).

Un profil de toxicité dominé par les infections

Les événements indésirables les plus fréquents comprenaient l'anémie, la fièvre, la fatigue, l'insuffisance rénale, les réactions liées aux perfusions, les vertiges, la toux, l'hypotension et la neutropénie. Des effets indésirables liés au traitement de grade ≥3 étaient rapportés chez 13 patients (77%) avec une fréquence élevée d'infections de grade 3 (29%).

A noter que 3 patients ont présenté des effets indésirables de grade 4 (neutropénie, thrombopénie et AVC embolique). Cinq patients sont décédés au cours de l’étude (progression de la MW, infections, mélanome métastatique, complications de transplantation) et aucun de ces décès n’était lié au traitement.

L’étude PembroWM est la première étude à démontrer l’efficacité de la modulation de l'axe PD-1, en association avec le rituximab, dans la MW en rechute et ou réfractaire.

 

Références

1. Kothari J, Eyre T, Rismani A, et al. PembroWM: A phase II trial to investigate the safety and efficacy of rituximab and pembrolizumab in relapsed/refractory Waldenstrom's Macroglobulinaemia. Br J Haematol 2024.
2. Gertz MA. Waldenstrom macroglobulinemia: 2021 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2021;96:258-69.
3. Treon SP, Cao Y, Xu L, Yang G, Liu X, Hunter ZR. Somatic mutations in MYD88 and CXCR4 are determinants of clinical presentation and overall survival in Waldenstrom macroglobulinemia. Blood 2014;123:2791-6.