Spondylarthrite ankylosante : un inhibiteur de JAK démontre son intérêt pour les formes axiales

C'est la première étude à évaluer l'efficacité et la sécurité d'un inhibiteur de JAK 1 et 3 dans la forme exclusivement axiale de la spondylarthrite ankylosante. Le tofacitinib, 5 ou 10 mg deux fois par jour, démontre une efficacité clinique supérieure au placebo dans la réduction des scores validés et de l'inflammation rachidienne IRM chez les adultes atteints d'une maladie active.

Le profil de sécurité à 12 semaines est similaire à celui rapporté dans les études sur le tofacitinib pour d'autres maladies (PR, Crohn, psoriasis…) et aucun nouveau signal n’est identifié quant à la tolérance. Elle est publiée online dans Annals of the Rheumatic Disease.

Des résultats au niveau de ceux trouvés dans d’autres indications

L'analyse (par modèle Emax) du critère d'évaluation primaire (ASAS 20) permet d’objectiver un taux de réponse de tofacitinib 10 mg deux fois par jour de 67,4%, c’est-à-dire 27,3% plus élevé que celui sous placebo. L'analyse démontre également que le taux de réponse sur l'ASAS20 pour le dosage à 5 mg deux fois par jour, est également significativement plus élevé que le placebo (80,8% vs 41,2%; p <0,001). Dans cette étude, le bras de 5 mg deux fois par jour avait le plus grand nombre de patients avec la CRP élevée et l'inflammation IRM à l’inclusion.

Sur les critères secondaires, on observe également des améliorations plus importantes avec le tofacitinib 5 et 10 mg deux fois par jour qu’avec le placebo. Les résultats finaux (incluant l'IRM) montrent une efficacité dose-réponse claire de 2 à 5 puis 10 mg de tofacitinib 2 fois par jour.

Les effets indésirables sont semblables dans tous les groupes de traitement sans évènements inattendus. Les modifications des tests de laboratoire observées (ASAT, CPK…) semblent proportionnelles de la dose mais retournent à la normale au terme de l’étude (semaine 16).

Un profil d’efficacité proche des anti-TNF alpha

La séparation des courbes vis-à-vis du placebo est observée à la 8^e semaine sur la plupart des critères d'évaluation, à l'exception de l'ASAS20 et de l'ASAS40, où elles se séparent à la 4^e semaine. Cela semble suggérer un début d'efficacité plus tardifs qu’avec les anti-TNF alpha. Les taux de réponse ASAS20, ASAS40 et BASDAI 50 à la semaine 12 avec le tofacitinib dans cette étude semblent généralement similaires à ceux rapportés pour les anti-TNF dans les études de phase III, dans des populations de spondylarthrite ankylosante qui ne sont pas forcément similaires (réponses placebo inférieures à celles observées).

Les sous-analyses selon la CRP / IRM à l’inclusion indiquent que les patients ayant une CRP de base élevée ont une meilleure réponse avec le tofacitinib comparativement au placebo. Dans cette étude, le bras de 5 mg deux fois par jour avait le plus grand nombre de patients avec la CRP élevée et l'inflammation IRM à l’inclusion. Dans l'analyse composite, une CRP / IRM élevée à l'inclusion est associée à des taux de réponse ASAS plus élevés dans tous les groupes tofacitinib par rapport au placebo. Des résultats similaires ont été rapportés pour les anti-TNF dans une cohorte de spondylarthrite ankylosante.

Le profil des effets indésirables et les changements dans les résultats de laboratoire sont semblables à ceux rapportés dans des études précédentes sur le tofacitinib dans d'autres indications.

Le tofacitinib est inhibiteur de Janus kinase 1 et 3 oral

Le tofacitinib est un inhibiteur de Janus kinase (JAK) par voie orale. Dans les modèles cellulaires inflammatoires, le tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation JAK3 et JAK1. Grâce à l'inhibition directe et indirecte des voies cytokiniques classiques dans l’inflammation auto-immune, le tofacitinib peut moduler les réponses immunitaires et réduire ou prévenir l'inflammation. L'efficacité et la tolérance du tofacitinib ont été étudiées dans plusieurs maladies inflammatoires à médiation immunitaire telles que la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et les maladies inflammatoires du colon et de l’intestin.

Une étude de phase 2 avec évaluation des doses

Dans cet essai de phase II, multicentrique, de 16 semaines (12 semaines de traitement, 4 semaines de wash-out), à dose variable, les patients adultes souffrant de spondylarthrite ankylosante axiale active ont été randomisés en 4 groupes (n = 51, 52, 52, 52, respectivement) entre placebo ou tofacitinib 2, 5 ou 10 mg deux fois par jour.

Le critère principal d'évaluation était l’amélioration de 20% du critère Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS20) à la semaine 12. Les critères secondaires comprenaient des mesures objectives de l'activité de la maladie, des symptômes déclarés par les patients et l'IRM des articulations sacro-iliaques et de la colonne vertébrale.

En pratique

La spondylarthrite ankylosante, également appelée spondylarthrite axiale radiographique (axSpA), est une maladie inflammatoire chronique du squelette axial qui est habituellement prise en charge par la rééducation, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et, éventuellement, les inhibiteurs du TNF alpha.

Dans le traitement de la maladie axiale, il n'existe aucune démonstration d'efficacité des traitements de fond de synthèse (DMARD) et même si, récemment, un inhibiteur de l'interleukine-17 (IL-17) est devenu disponible comme traitement de la spondylarthrite ankylosante, les options de traitement restent limitées dans les formes axiales.

Dans cette étude préliminaire, les données d'efficacité globale démontrent une amélioration significative avec le tofacitinib 5 et 10 mg, deux fois par jour, versus placebo et sur la plupart des critères évalués, avec une différence minimale efficace clinique entre les deux doses de tofacitinib. Le tofacitinib 2 mg deux fois par jour montre également une efficacité moindre mais significativement supérieure au placebo sur ASAS40 et ASDAS.

C'est la première étude publiée à évaluer l'efficacité et la sécurité d'un inhibiteur de JAK dans les formes exclusivement axiales de la spondylarthrite ankylosante et il semble exister un effet dose entre 5 et 10 mg. En l’absence de comparaison directe, le niveau d’efficacité semble néanmoins proche de celui des anti-TNF, mais l’installation de l’efficacité semble plus lente.