Onco-Digestif
Cancer colorectal métastatique : l'arrivée des inhibiteurs de KRAS G12C
Les mutations de KRAS et NRAS sont recherchées systématiquement dans les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) car elles confèrent une résistance aux anticorps (Ac) anti-EGFR. Ces mutations sont maintenant ciblables avec des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques de chaque mutation, notamment les inhibiteurs de KRAS G12C qui ont démontré une efficacité significative en combinaison aux Ac anti-EGFR dans les CCRm mutés KRAS G12C.
- valiantsin suprunovich/iStock
La mutation G12C du gène KRAS est présente dans 3 à 4 % des CCRm. Le sotorasib est un inhibiteur pharmacologique sélectif de la protéine KRAS muté G12C qui a montré des réponses tumorales en monothérapie. Le mécanisme principal de résistance étant la réactivation de la voie EGFR, l’association du sotorasib avec un Ac anti-EGFR est plus efficace. L’étude CodeBreaK 300 avait pour objectif principal d’évaluer l’efficacité et les effets indésirables de la combinaison d’un inhibiteur de KRAS G12C, le sotorasib, avec un Ac anti-EGFR, le panitumumab (1).
CodeBreaK 300 est un essai de phase III multicentrique randomisé incluant des patients avec un CCRm muté KRAS G12C multitraité. Les patients étaient randomisés en 1:1:1 et recevaient 960 mg ou 240 mg de sotorasib ou le traitement standard (trifluridine–tipiracil ou régorafénib), respectivement. Le sotorasib était donné par voie orale tous les jours en une prise et le panitumumab était administrée en intraveineux à la dose de 6 mg/kg toutes les 2 semaines. L’objectif principal de l’étude était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST 1.1.
Une augmentation significative de la SSP
Au total, 160 patients ont été inclus et randomisés. Les caractéristiques étaient homogènes entre les 3 groupes, avec un âge médian de 62 ans et 49,4 % d’hommes. La durée médiane de suivi était de 7,8 mois. Le taux de réponse objective était de 26,4 % (IC 95 %: 15,3-40,3 %) et 5,7 % (IC 95 %: 1,2-15,7 %) dans les groupes sotorasib-panitumumab à 960 mg et 240 mg respectivement, contre 0 % (IC 95 %: 0,0-6,6 %) dans le groupe avec le traitement standard. La SSP était significativement en faveur des bras sotorasib-panitumumab.
Les données de survie globale n’étaient pas encore matures. Les effets indésirables principaux observés dans les groupes sotorasib-panitumumab étaient l’hypomagnésie, les éruptions cutanées et les dermatites acnéiformes, mais il n’a pas été observé plus d’effets indésirables de grade 3-4 qu’avec le traitement standard (35,8 % et 30,2 % versus 43,1 %, respectivement).
Perspectives
La combinaision sotorasib plus panitumumab montre une SSP significativement plus longue qu’avec le traitement standard chez les patients atteints d'un CCRm chimioréfractaire KRAS G12C muté. Néanmoins, l’écart numérique en SSP reste faible, de 2 mois. L’essai semble montrer une supériorité de la dose à 960 mg, sans majoration des effets secondaires, mais la puissance statistique de l’étude était trop faible pour l’affirmer.
Bien que CodeBreaK 300 soit un essai de phase III randomisé, il reste de faible effectif et ne permet pas d’étudier la SG, nécessaire pour obtenir un remboursement en Europe. De plus, le traitement standard est maintenant la combinaison trifluridine-tipiracil plus bévacizumab.
Cette étude positive, encourage donc à poursuivre l’évaluation de l’inhibition double de KRAS G12C et de l’EGFR dans le cadre d’essais randomisés pour remonter dans les lignes de traitement (KRYSTAL10 : adagrasib plus cétuximab versus chimiothérapie en 2ème ligne de traitement) (2) et en combinaison à la chimiothérapie (Codebreak 301 : FOLFIRI plus sotorasib et panitumumab versus FOLFIRI plus bévacizumab en 1ère ligne de traitement).
