Glioblastome : une nouvelle génération de CAR-T cells fait faire un pas de géant

Dans une étude préliminaire sur 3 malades, l’administration d’un CAR-T cell de nouvelle génération, ciblant le variant III du récepteur de l’EGFR et provoquant la sécrétion d'une T-cell–engaging antibody molecule (TEAM), apporte une réponse radiologique remarquable. Le développement se concentre désormais sur l’allongement de la durée de vie de ce traitement

Pendant des décennies, le diagnostic de glioblastome a été synonyme de condamnation à mort pour les patients. En effet, seuls 3 à 5 % des personnes souffrant de ce type de tumeur cérébrale sont encore en vie trois ans plus tard. En moyenne, les patients vivent environ 14 mois après le diagnostic. Aujourd'hui, une thérapie expérimentale qui reprogramme doublement les cellules immunitaires d'une personne pour qu'elles s'attaquent à ces tumeurs s'avère prometteuse.

Dans cette première étude ouverte chez l'homme (phase 1), trois malades souffrant de glioblastome récidivant ont été traités avec des lymphocytes T CARv3-TEAM-E, qui sont des lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR) conçus pour cibler le variant III du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) spécifique à la tumeur, ainsi que la protéine EGFR de type sauvage, par la sécrétion d'une T-cell–engaging antibody molecule (TEAM).

Le traitement par les CARv3-TEAM-E T-cells n'a pas entraîné d'effets indésirables supérieurs au grade 3 ni d'effets toxiques limitant la dose. La régression tumorale radiographique a été spectaculaire et rapide, survenant dans les jours suivant la perfusion intraventriculaire unique, mais les réponses ont été transitoires chez deux des trois participants.

Les limites des CAR-T cells dans les tumeurs solides

Bien que les CAR-T cells aient révolutionné le traitement des hémopathies lymphoïdes, leur efficacité contre les tumeurs solides, en particulier le glioblastome, est entravée par la diversité antigénique de ces tumeurs et les mécanismes immunosuppresseurs du microenvironnement tumoral.

Les premiers essais cliniques sur l’administration par voie périphérique de CAR-T cells spécifiques du variant III de l'EGFR (CART-EGFRvIII) ont montré des effets ciblés mais sans réponse radiographique, en raison de l'expression de l'EGFR de type sauvage par les cellules des tumeurs récidivantes et de l'infiltration de la tumeur par des cellules T régulatrices suppressives.

Une nouvelle approche CAR-T : CARv3-TEAM-E

Pour surmonter ces obstacles, une nouvelle génération de CAR-T cells a été développée : CARv3-TEAM-E, ciblant l'EGFRvIII via un CAR de deuxième génération et sécrétant des anticorps engagés par les cellules T (TEAMs) contre l'EGFR de type sauvage. Ces TEAMs agissent localement, redirigeant même les lymphocytes T régulateurs contre la tumeur.

L'étude INCIPIENT, une première chez l'homme, visait à évaluer la sécurité des CARv3-TEAM-E dans le traitement du glioblastome récidivant ou nouvellement diagnostiqué. Les premiers résultats montrent des réponses radiographiques impressionnantes chez plusieurs participants après une unique administration intraventriculaire, suggérant une avancée majeure dans le traitement des glioblastomes avancés.

Vers une efficacité durable et des stratégies d’association

Malgré des réponses antitumorales remarquables, le retour de la progression tumorale a été observé chez deux patients sur trois, révélant une persistance limitée des CARv3-TEAM-E. Ces résultats soulignent l'importance d'évaluer ces lymphocytes T modifiés conjointement avec des stratégies visant à en prolonger la durabilité, telles que le préconditionnement par chimiothérapie ou des perfusions programmées supplémentaires.

Ce travail pionnier ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques dans la lutte contre le glioblastome, soulignant le potentiel des CAR-T cells à cibler simultanément plusieurs antigènes tumoraux et à induire des effets antitumoraux indépendamment des variations antigéniques. La poursuite de la recherche dans ce domaine est cruciale pour affiner les approches thérapeutiques et améliorer les taux de survie des patients atteints de glioblastome.