SEP : l’efficacité du rituximab maintenue après la repopulation lymphocytaire B

Dans la sclérose en plaque traitée par rituximab, l’espacement des doses est possible sans rechute et malgré la repopulation lymphocytaire B normale

Les antiCD20 sont des traitements de haute efficacité dans la SEP (1). Les formes IV sont associées à un risque d’hypogammaglobulinémie qui favorise la survenue d’infections. La réversibilité de cette hypogammaglobulinémie pourrait être lié à la repopulation des lymphocytes CD27+ qui dépend de la fréquence d’administration du produit (2).

Ainsi, plusieurs équipes ont proposé d’espacer les intervalles de perfusion afin de minimiser les risques liés au traitement et ont pu montrer un maintien d’efficacité dans le contrôle de la SEP (3-4). Néanmoins, il n’y a pas de données sur le lien entre la repopulation lymphocytaire et le maintien d’efficacité.

Une analyse rétrospective

L’équipe de Marseille a analysé les données de 236 patients SEP (81% formes rémittentes, âge moyen 43ans, EDSS moyen de 4[0.8]) suivis prospectivement depuis 2015 et qui ont bénéficié des 2 premières injections à 1000 mg puis d’une dose de 1000 mg à 6 mois avant que l’intervalle de dose soit étendu pour une durée maximale de 24 mois.

Les patients étaient suivis cliniquement tous les 6 mois et un dosage des populations lymphocytaires réalisé à chaque visite depuis 2019.

Un suivi sur plus de 7 ans

Les patients ont reçu 4 perfusions (nb médian, min: 1 – max :13) avant un espacement. Au moment de l’analyse, l’intervalle médian était de 17 mois (8-39), le nb médian de LB CD19+ de 7% (0-25) et le CD27+ de 4%(0-16) par rapport aux lymphocytes totaux.

Le taux annualisé de poussées n’est pas différent avant et après l’espacement (0.03 vs 0.04, p=0.51), quelque-soit le sous-groupe analysé (EDSS ≤3, n=79 ou durée évolution de la SEP≤5ans, n=71). 228/236 patients (97%) n’ont pas eu d’évolution IRM, 5 patients ont eu des poussées confirmées sur l’IRM : les taux de lymphocytes B CD19+ (8.8% (6.8-12.1)) et CD27+ (3% (2.5-7.7)) n’étaient pas différents de ceux des patients sans poussées.

Les patients jeunes, de sexe masculin, préalablement traités par mitoxantrone ou cyclophosphamide et avec un nombre important de perfusions mettaient plus de temps à présenter une repopulation lymphocytaire CD19+.

L’espacement des doses est possible malgré la repopulation lymphocytaire

Cette étude montre que les patients SEP traités par rituximab avec un intervalle de dose médian de 17 mois n’ont pas de reprise d’activité de la maladie alors que les populations lymphocytaires B CD19+ et CD27+ sont réapparues à des taux considérés comme normaux ou légèrement en dessous de la norme.

Les patients avec une reprise d’activité clinique ne montrent pas de profil de repopulation différent, ce qui suggère que ces taux ne sont pas de bons biomarqueurs de l’efficacité du traitement (à la différence des patients NMOSD). Enfin, l’identification de sous-groupes de patients mettant plus de temps à retrouver des populations lymphocytaires normales permettra de mieux gérer les potentiels risques infectieux.

Références:

1-Claverie R, Perriguey M, Rico A, Boutiere C, Demortiere S, Durozard P, Hilezian F, Dubrou C, Vely F, Pelletier J, Audoin B, Maarouf A. Efficacy of Rituximab Outlasts B-Cell Repopulation in Multiple Sclerosis: Time to Rethink Dosing? Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023 Aug 21;10(5):e200152. doi: 10.1212/NXI.0000000000200152. PMID: 37604695; PMCID: PMC10442066.

2-Mizuhara K, Fujii N, Meguri Y, et al. Persistent hypogammaglobulinemia due to immunoglobulin class switch impairment by peri-transplant rituximab therapy. Int J Hematol. 2020;112(3):422-426. doi:10.1007/s12185-020-02886-x

3-Maarouf A, Rico A, Boutiere C, Perriguey M, Demortiere S, Pelletier J, Audoin B; Under the aegis of OFSEP. Extending rituximab dosing intervals in patients with MS during the COVID-19 pandemic and beyond? Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Jun 25;7(5):e825. doi: 10.1212/NXI.0000000000000825. PMID: 32587103; PMCID: PMC7357416.

4-Starvaggi Cucuzza C, Longinetti E, Ruffin N, et al. Sustained low relapse rate with highly variable B-cell repopulation dynamics with extended rituximab dosing intervals in multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023;10(1):e200056. doi: 10.1212/nxi.0000000000200056