Covid-19 : le molnupiravir, un antiviral oral réduirait de 50% les hospitalisations et la mortalité

Dans les formes modérées de la Covid-19 chez des personnes à risque, le molnupiravir, un analogue ribonucléosidique inhibant la réplication du SARS-CoV-2, divise par 2 le risque d’hospitalisation ou de décès. C’est la première fois que l’on obtient ce résultat avec un antiviral par voie orale qui semble bien toléré.

Dans la course aux traitements antiviraux contre le SARS-CoV-2, le molnupiravir semble prendre une longueur d’avance : il serait efficace, bien toléré et facile à prendre par voie orale. Chez les patients à risque avec une forme légère ou modérée de la Covid-19 le molnupiravir, un antiviral oral expérimental, réduit le risque d'hospitalisation ou de décès d'environ 50% par rapport au placebo. Ces résultats sont issus d’une analyse intérimaire programmée de l'étude randomisée de phase 3 MOVe-OUT sur les 775 premiers malades inclus et présentés dans un communiqué de presse : 7,3% des malades qui ont reçu le molnupiravir ont été hospitalisés au 29^e jour, contre 14,1% des patients qui ont reçu un placebo.

Cette analyse intérimaire planifiée de MOVe-OUT a évalué les données des 775 malades qui avaient été initialement recrutés dans cet essai multicentrique de phase 3. Au moment de la décision d'arrêter le recrutement sur la base des résultats d'efficacité intermédiaires, l'essai approchait du recrutement complet défini dans le protocole avec plus de 90% des 1 550 patients prévus. L’étude n’est pas encore publiée mais les résultats sont suffisamment impressionnants selon le Pr Fauci pour que l’étude soit interrompue prématurément en accord avec la FDA, l’autorité de santé américaine.

Un protocole robuste

Les critères d'éligibilité de cette étude randomisée en double aveugle de phase 3 exigeaient que tous les malades soient atteints d'une forme légère à modérée de la Covid-19, confirmée par PCR en laboratoire, et que les symptômes soient apparus dans les 5 jours précédant l’inclusion dans l'étude. Tous les patients devaient également avoir au moins un facteur de risque associé à une mauvaise évolution de la maladie.

Le molnupiravir réduit le risque d'hospitalisation et/ou de décès dans tous les sous-groupes-clés analysés et l'efficacité de cet inhibiteur de la réplication du SARS-CoV-2 ne semble affectée, ni par le délai d'apparition des symptômes, ni par les facteurs de risque associés.

De plus, sur la base de l’analyse des participants disposant de données de séquençage viral (environ 40 % des 775 participants), le molnupiravir aurait une efficacité constante quels que soient les variants viraux : Gamma, Delta ou Mu.

Une analyse intermédiaire prévue

Lors de l'analyse intermédiaire prévue dans le protocole initial, le molnupiravir réduit le risque d'hospitalisation ou de décès d'environ 50% : en effet, 7,3% des malades ayant reçu du molnupiravir ont été hospitalisés ou sont décédés à J29 après la randomisation (28/385), comparativement à 14,1% des patients sous placebo (53/377) ; p=0,0012.

À J29, aucun décès n'a été rapporté chez les patients ayant reçu du molnupiravir, contre 8 décès chez les patients sous placebo.

Selon l’analyse du comité indépendant de surveillance des données, et validé par les autorités américaines de la santé, l'incidence de tout événement indésirable est comparable dans les groupes molnupiravir et placebo (35% et 40%, respectivement). De même, l'incidence des événements indésirables liés au médicament est également comparable (12% et 11%, respectivement). Par ailleurs, moins de malades ont interrompu le traitement en raison d'un événement indésirable dans le groupe molnupiravir (1,3%) que dans le groupe placebo (3,4%).

Etude multicentrique internationale

L'essai MOVe-OUT (NCT04575597) est une étude multicentrique internationale de phase 3, randomisée, contrôlée versus placebo et en double aveugle. Elle est menée sur des patients adultes non-hospitalisés ayant une forme légère à modérée de la Covid-19, confirmée par PCR en laboratoire, avec au moins un facteur de risque associé à une mauvaise évolution de la maladie et une apparition des symptômes dans les cinq jours précédant la randomisation.

L'objectif principal de l'étude MOVe-OUT est d'évaluer l'efficacité du molnupiravir par rapport au placebo en fonction du pourcentage de participants hospitalisés et/ou décédés entre le moment de la randomisation et le 29^ème jour, qui est le délai validé d’analyse pour la Covid-19.

Les facteurs de risque les plus courants d'une mauvaise évolution de la maladie sont l'obésité, l'âge avancé (plus de 60 ans), le diabète de type 2 et les maladies cardiaques. À ce jour, les variants Delta, Gamma et Mu représentent près de 80% des cas évaluables dans l'essai. Le recrutement en Amérique latine, en Europe et en Afrique a représenté respectivement 55%, 23% et 15% de la population étudiée.

Un analogue ribonucléosidique

Le molnupiravir (MK-4482/EIDD-2801) est une forme orale d'un analogue ribonucléosidique expérimental qui inhibe la réplication du SARS-CoV-2 en induisant des erreurs dans le code génétique du virus lors de sa réplication. Le molnupiravir s'est révélé actif dans plusieurs modèles précliniques du SARS-CoV-2, notamment en prophylaxie, en traitement curatif et en prévention de la transmission.

De plus, des données précliniques et cliniques ont montré que le molnupiravir est actif contre les variants les plus courantes du SARS-CoV-2. Le molnupiravir a été inventé par Drug Innovations at Emory (DRIVE), LLC, une société de biotechnologie à but non lucratif détenue à 100% par l'université Emory, et est développé par Merck & Co, Inc. en collaboration avec Ridgeback Biotherapeutics.

Perspectives

Le molnupiravir est également évalué pour la prophylaxie post-exposition dans l'étude MOVE-AHEAD, une étude de phase 3 internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle versus placebo, qui évalue l'efficacité et l'innocuité du molnupiravir dans la prévention de la propagation de la Covid-19 à l’intérieur des foyers familiaux. Pour le moment, le traitement consiste en la prise de 4 gélules, 2 fois par jour, sur 5 jours, soit 40 gélules par traitement.

On attend avec impatience la publication de l'étude pour avoir le détail des résultats. Mais une autorisation de mise sur le marché a été demandée en urgence par Merck. En prévision des résultats de MOVE-OUT, Merck a déjà commencé la production du molnupiravir et prévoit de produire 10 millions de traitements d'ici la fin de 2021, et encore plus en 2022. D’autres antiviraux sont en cours d’étude avec Roche et Pfizer.

Ces résultats impressionnants d'après le Pr Fauci ne doivent pas faire oublier que l’apparition d’une résistance est toujours possible et que la vaccination reste le meilleur moyen de lutte contre une pandémie.